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疾病増悪因子の直接分解を基盤とする治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 18K06570
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

谷内出 友美  東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (20401284)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード核内受容体 / エピジェネティクス / 構造展開 / 構造活性相関 / タンパク質分解誘導 / エストロゲン受容体 / ブロモドメイン / 医薬品探索 / SERD / 転写因子 / 分解誘導 / 薬学 / 創薬化学
研究成果の概要

明確な治療戦略が確立していないホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物創製研究を遂行した。結果、疾患増悪因子の直接分解を基盤とする医薬リードを創製することができた。具体的には、これら疾患に関与することが報告されている核内受容体エストロゲン受容体、およびがんの新たな標的として注目されているエピジェネティクス調節因子ブロモドメイン(BRD)を標的として選定し、それらタンパク質の分解を誘導する化合物(選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターやBRD分解誘導剤など)を創製した。また、創製化合物の作用機序解析や下流シグナルに及ぼす影響を検討することで、真に医薬リードたり得る化合物に展開した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳がんは、食の欧米化や妊娠回数の減少(女性ホルモン暴露期間の延長)に伴い、増加傾向にある。一方、閉経後乳がんやトリプルネガティブ乳がんといった、ホルモン療法耐性乳がんの当該所望化合物の創製・治療戦略は未だ確立していない。タンパクの寿命を制御する医薬は新たな治療戦略として期待されているが、その医薬化学的・生化学的情報は欠如している上、ファーマコフォアも限定されている。このような背景より、従来のホルモン療法と概念を異にする治療戦略の確立が求められている。本研究により、ホルモン療法耐性乳がん治療薬創製を目指した今後の『戦略的な基礎創薬化学研究』に革新的な方向性と学術基盤を付与することが可能である。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Structure-activity relationship study of estrogen receptor down-regulators with a diphenylmethane skeleton2019

    • 著者名/発表者名
      Nanjyo Shun、Ohgane Kenji、Yoshioka Hiromasa、Makishima Makoto、Hashimoto Yuichi、Noguchi- Yachide Tomomi
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 27 号: 10 ページ: 1952-1961

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2019.03.042

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor ligands with a 4-heterocycle-4-phenylheptane skeleton2018

    • 著者名/発表者名
      Eto Ryo、Misawa Takashi、Noguchi-Yachide Tomomi、Ohoka Nobumichi、Kurihara Masaaki、Naito Mikihiko、Tanaka Masakazu、Demizu Yosuke
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      巻: 26 号: 8 ページ: 1638-1642

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2018.02.010

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unexpected Emergence of Luciferase-Inhibitory Activity During Structural Development Study of Phenyloxadiazole-based Ppar Ligands2018

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Shioi, Yosuke Toyota, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Takao Yamaguchi, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, and Kenji Ohgane
    • 雑誌名

      HETEROCYCLES

      巻: 97 号: 2 ページ: 854-864

    • DOI

      10.3987/com-18-s(t)61

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Development of bioactive compounds based on bis-aryl (6-X-Y-6) skeleton.2019

    • 著者名/発表者名
      T. Noguchi-Yachide, K. Ohgane, Y. Hashimoto
    • 学会等名
      BIOHETEROCYCLES 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 薬の研究って何だろう?2019

    • 著者名/発表者名
      谷内出友美
    • 学会等名
      かながわリケジョ・エンカレッジプログラム(かながわ女性の活躍応援団啓発講座)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of dual BRD4/HDAC inhibitors2018

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Noguchi-Yachide, Seika Amemiya, Takao Yamaguchi, Yuichi Hashimoto
    • 学会等名
      RICT2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ERダウンレギュレーターの構造活性相関研究2018

    • 著者名/発表者名
      谷内出友美、南條舜、大金賢司、橋本祐一
    • 学会等名
      レチノイド研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [図書] Pharmacoepigenetics -Translation Epigenetics Series- Volume 102019

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Noguchi-Yachide(edited by Ramon Cacabelos)
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      Academic Press
    • ISBN
      9780128139394
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 東京大学定量生命科学研究所生体有機化学研究分野

    • URL

      http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書 2018 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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