分子動力学計算と情報科学的解析による、ALK遺伝子変異に伴う薬剤応答性予測

• 研究課題/領域番号: 18K06594
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 荒木 望嗣 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10452492)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 非小細胞肺がん / ALKキナーゼ / 薬剤耐性変異 / 分子動力学シミュレーション / タンパク質-化合物結合親和性 / 統計解析 / 薬剤応答性 / 分子動力学計算 / 遺伝子変異

研究成果の概要

本研究では、非小細胞肺がんの薬剤耐性に着目し、anaplastic lymphoma kinase(ALK）遺伝子変異に伴う分子標的薬剤の応答性変化をコンピューター上で予測する方法論を開発・実装した。
3種類のALK阻害薬（クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ） を対象に、ALK変異体-阻害剤複合体(180変異体×3薬剤)の分子動力学（ＭＤ）シミュレーション及び薬剤の結合自由エネルギー計算を実施し、3種の薬剤全てに対して結合親和性が低下した変異体3種を多剤耐性変異体候補として抽出した。これらの変異体の薬剤応答性を実験的に測定したところ、2種類の変異体で実際に全ての薬剤の応答性が低下した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、患者個人のゲノムに基づいて最適な治療を提供する「個別化医療」が注目されているものの、患者のゲノム配列で同定された遺伝子変異の90％以上は機能的意義が不明である。本研究成果は、どの変異ががんの薬剤耐性化に寄与しているのかを推定可能にする点で、計算科学駆動型医療の先駆けとなる取り組みである。更に、本法によって推定した薬剤耐性の分子メカニズム及び変異体の立体構造情報は、耐性を克服する新薬の分子設計に役立つと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Exploring ligand binding pathways on proteins using hypersound-accelerated molecular dynamics (2021)
  • 著者名/発表者名: Araki Mitsugu、Matsumoto Shigeyuki、Bekker Gert-Jan、Isaka Yuta、Sagae Yukari、Kamiya Narutoshi、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23157-1
  • NAID: 120007041708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuta Hayato、Okada Koutaroh、Araki Mitsugu、Adachi Jun、Takemoto Ai、Kutkowska Justyna、Maruyama Kohei、Friboulet Luc、Katayama Kazuhiro、Ma Biao、Sasakura Yoko、Sagae Yukari、Kukimoto-Niino Mutsuko、Shirouzu Mikako、Takagi Satoshi、Simizu Siro、Nishio Makoto、Okuno Yasushi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei, et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1261-1261
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21396-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microsecond-timescale MD simulation of EGFR minor mutation predicts the structural flexibility of EGFR kinase core that reflects EGFR inhibitor sensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Takahiro、Uchibori Ken、Araki Mitsugu、Matsumoto Shigeyuki、Ma Biao、Kanada Ryo、Seto Yosuke、Oh-hara Tomoko、Koike Sumie、Ariyasu Ryo、Kitazono Satoru、Ninomiya Hironori、Takeuchi Kengo、Yanagitani Noriko、Takagi Satoshi、Kishi Kazuma、Fujita Naoya、Okuno Yasushi、Nishio Makoto、Katayama Ryohei
  • 雑誌名: npj Precision Oncology 巻: 5 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00170-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] E487K-Induced Disorder in Functionally Relevant Dynamics of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase 2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Araki M, Isaka Y, Ono F, Hirohashi K, Ohashi S, Muto M, Okuno Y.
  • 雑誌名: Biophysical Journal 巻: 119(3) ページ: 628-637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Landscape and function of multiple mutations within individual oncogene (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Saito, Junji Koya, Mitsugu Araki, Yasunori Kogure, Sumito Shingaki, Mariko Tabata, Marni B. McClure, Kota Yoshifuji, Shigeyuki Matsumoto, Yuta Isaka, Hiroko Tanaka, Takanori Kanai, Satoru Miyano, Yuichi Shiraishi, Yasushi Okuno, Keisuke Kataoka
  • 雑誌名: Nature 巻: 582 ページ: 95-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement in predicting drug sensitivity changes associated with protein mutations using a molecular dynamics based alchemical mutation method (2020)
  • 著者名/発表者名: Fumie Ono, Shuntaro Chiba, Yuta Isaka, Shigeyuki Matsumoto, Biao Ma, Ryohei Katayama, Mitsugu Araki, Yasushi Okuno
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10(1) ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Araki M, Sakashita T, Ma B, Kanada R, Yanagitani N, Horiike A, Koike S, Oh-hara T, Watanabe K, Tamai K, Maemondo M, Nishio M, Ishikawa T, Okuno Y, Fujita N, Katayama R
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 41 ページ: 105-119
  • NAID: 120006892063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural modification of indomethacin toward selective inhibition of COX-2 with a significant increase in van der Waals contributions (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Funakoshi E, Araki M, Ma B, Karuo Y, Tarui A, Sato K, Okuno Y, Kawai K, Omote M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27(9) ページ: 1789-1794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Docking of a Medium Sized Molecule to its Receptor by Multicanonical MD Simulations (2019)
  • 著者名/発表者名: Bekker, G; Araki, M; Oshima, K; Okuno, Y; Kamiya, N
  • 雑誌名: The Journal of Physical Chemistry B 巻: 123(11) ページ: 2479-2490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improving the Accuracy of Protein-Ligand Binding Mode Prediction Using a Molecular Dynamics-Based Pocket Generation Approach (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Mitsugu、Iwata Hiroaki、Ma Biao、Fujita Atsuto、Terayama Kei、Sagae Yukari、Ono Fumie、Tsuda Koji、Kamiya Narutoshi、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Computational Chemistry 巻: 39 号: 32 ページ: 2679-2689
  • DOI: 10.1002/jcc.25715
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非小細胞肺がん（NSCLC）における薬剤耐性獲得メカニズムの予測. (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木望嗣, 奥野恭史
  • 雑誌名: がん分子標的治療 巻: 16 ページ: 53-58
• [学会発表] A multiscale molecular simulation approach to assess the effects of mutations on functional activity and drug sensitivity in kinases (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
  • 学会等名: Spring 2022 ACS National Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] プレシジョンメディスンを加速する創薬ビッグデータ統合システムの推進 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒木望嗣, 奥野恭史
  • 学会等名: 富岳成果創出加速プログラム 研究交流会
• [学会発表] スパコンを用いたタンパク質-医薬品結合親和性・結合解離パスウェイの高精度予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荒木望嗣
  • 学会等名: 第429回CBI学会研究講演会
• [学会発表] Effect of conformational flexibility of protein-ligand binding free energy computation and its significance in predicting mutation-induced drug sensitivity changes in oncogenic kinases (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
  • 学会等名: ACS Fall 2020 Virtual Meeting & Expo
  • 国際学会
• [学会発表] スパコンを用いたタンパク質-化合物結合親和性の高精度予測と医療・創薬への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒木望嗣, 奥野恭史
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Protein-drug binding mode prediction from the apo-protein structure using a molecular dynamics-based pocket generation approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
  • 学会等名: Biophysical Society 64th annual meeting
• [学会発表] Protein-ligand binding mode prediction from the apo-protein structure using a molecular dynamics-based pocket generation approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
  • 学会等名: Fall 2019 ACS National Meeting
• [学会発表] DRUG RESISTANCE INDUCED BY LOCAL AND ALLOSTERIC CONFORMATIONAL CHANGES IN ONCOGENIC TYROSINE KINASES. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
  • 学会等名: Biophysical Society 63rd annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Drug resistance acquired by local and allosteric conformational changes in oncogenic tyrosine kinases (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
  • 学会等名: Spring 2019 ACS National Meeting
  • 国際学会