| 研究課題/領域番号 |
18K06613
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47020:薬系分析および物理化学関連
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| 研究機関 | 同志社女子大学 |
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研究代表者 |
前川 京子 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (70270626)
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| 研究分担者 |
安達 基泰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学領域, 上席研究員(定常) (60293958)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 薬物代謝酵素 / 遺伝子多型 / X線結晶構造解析 / チトクロームP450 / 構造活性相関 / CYP2C9 |
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| 研究成果の概要 |
薬物代謝酵素CYP2C9は、複数の基質結合部位を有するアロステリック酵素であり、遺伝子多型が存在する。in vitroロサルタン酸化反応におけるCYP2C9.2のKm値はCYP2C9.1と同等であったが、Vmax値は低下した。CYP2C9.2のX線結晶構造解析の結果、活性中心から17Å以上離れた変異部位における水素結合の破壊が、活性中心周辺やアクセスチャネルの三次構造、及びリガンド結合の向きに変化をもたらすことが示唆された。等温滴定型カロリメトリー法により、CYP2C9とロサルタンとの相互作用はエンタルピー依存的な発熱反応であり、Kd値はCYP2C9.1とCYP2C9.2でほぼ同等であった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、薬物代謝酵素CYP2C9を対象とし、そのモデル基質であるロサルタンを用いて、酵素の分子ダイナミクスとアロステリック性との相関の観点から、酵素活性発現機構、変異による代謝活性減弱機序を明らかにした。学術的意義として、CYP2C9*2を有する患者におけるロサルタン酸化活性の減弱機構に関する新規の知見を示し、種々の基質医薬品の代謝変化をもたらす一塩基多型の影響を解明するための解析法を提供した。これらの手法はCYP2C9以外のP450分子種とその基質医薬品との解析にも応用可能である。社会的意義として、薬物薬物相互作用の解析や代謝を考慮した新規医薬品候補物質の設計に有用な情報を提供した。
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