フラグメント分子軌道法による分子間相互作用データベース構築と創薬研究への普及

• 研究課題/領域番号: 18K06619
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 高谷 大輔 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (50571395)
• 研究分担者: 渡邉 千鶴 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (60549187)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2019年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2018年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: フラグメント分子軌道法 / データベース / 量子化学計算 / タンパク質-リガンド相互作用 / 機械学習 / 活性予測 / ドッキング / 創薬研究 / フラグメント分子軌道(FMO)法 / タンパク質リガンド間相互作用 / 活性値予測 / 相互作用エネルギー

研究成果の概要

量子化学計算の一つであるフラグメント分子軌道法による精密な相互作用エネルギーは創薬研究で注目されており計算データ蓄積及び応用研究を行った。IFIE/PIEDAを記述子に含んだ阻害剤予測モデル構築では活性既知阻害剤が含まれるターゲットタンパク質をデータセットにし、複数の予測手法及びモデル構築を実施し予測性能に与える影響を検討した。FMODBのデータをプログラミング言語等から利用するためのWebAPIを開発し、研究者が自由に相互作用エネルギー等にアクセスできるプログラムを開発した。またFMODB構築や相互作用解析等に関する論文の投稿をおこないオープンアクセスとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

FMODBの大規模なデータを使った相互作用解析により、古典力学ベースの分子力場と比較した相互作用エネルギー分布の差を統計的観点から示し、IFIE/PIEDAの予測モデルの記述子としての可能性を客観的に示すことができた。IFIE/PIEDAを記述子に含んだ阻害剤予測モデル構築では、予測手法、記述子選択、性能評価により良い予測精度が得られることがわかった。今後も創薬研究で応用事例が増えていくと期待される。医薬品設計研究分野におけるタンパク質-リガンド間相互作用評価研究においてフラグメント分子軌道法による精密な相互作用エネルギー計算の有効性を複数の観点から示すことができたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] FMODB: The World’s First Database of Quantum Mechanical Calculations for Biomacromolecules Based on the Fragment Molecular Orbital Method (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takaya, Chiduru Watanabe, Shunpei Nagase, Kikuko Kamisaka, Yoshio Okiyama, Hirotomo Moriwaki, Hitomi Yuki, Tomohiro Sato, Noriyuki Kurita, Yoichiro Yagi, Tatsuya Takagi, Norihito Kawashita, Kenichiro Takaba, Tomonaga Ozawa, Midori Takimoto-Kamimura, Shigenori Tanaka, Kaori Fukuzawa, and Teruki Honma
  • 雑誌名: J. Chem. Inf. Model. 巻: 61 号: 2 ページ: 777-794
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.0c01062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Development of an automated fragment molecular orbital (FMO) calculation protocol toward construction of quantum mechanical </b><b>calculation database for large biomolecules </b> (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Chiduru、Watanabe Hirofumi、Okiyama Yoshio、Takaya Daisuke、Fukuzawa Kaori、Tanaka Shigenori、Honma Teruki
  • 雑誌名: ＣＢＩジャーナル 巻: 19 号: 0 ページ: 5-18
  • DOI: 10.1273/cbij.19.5
  • NAID: 130007618360
  • ISSN: 1347-0442, 1347-6297
  • 年月日: 2019-03-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FMO法に基づく相互作用記述子を用いた p38 MAPキナーゼの阻害活性予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神坂 紀久子, 渡邉 千鶴, 髙谷 大輔, 原田 俊幸, 佐藤 朋広, 幸 瞳, 本間 光貴
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] 新型コロナウイルスによるパンデミックに対する FMODB の取り組み (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉千鶴、神坂紀久子、大山達也、高谷大輔、加藤幸一郎、川嶋裕介、半田佑磨、山本亜美、渡邉一樹、福澤薫、本間光貴
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] FMODBの開発と相互作用データの適用に関する研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高谷大輔、渡邉千鶴、神坂紀久子、本間光貴
  • 学会等名: 第47回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] FMODBの開発～生体高分子の精密な相互作用エネルギーデータの蓄積と解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高谷大輔
  • 学会等名: 第411回CBI学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] フラグメント分子軌道法と機械学習を用いた Aurora キナーゼ阻害剤活性予測モデル構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田俊幸,渡邉千鶴,森脇寛智,神坂紀久子,原田祐希,佐藤朋広,高谷大輔,本間光貴
  • 学会等名: 第47回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] FMOデータベースの概要と登録方法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高谷大輔
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] FMOデータベースにおける相互作用の統計解析と創薬分子設計への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉千鶴
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Development of FMO database and its recent updates, 2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Takaya, Chiduru Watanabe, Shunpei Nagase, Kikuko Kamisaka, Teruki Honma
  • 学会等名: CBI学会2018年大会
• [学会発表] Statistical analysis of inter- and intramolecular interactions for drug design based on FMO database (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiduru Watanabe, Daisuke Takaya, Shunpei Nagase, Kikuko Kamisaka, Kaori Fukuzawa, Teruki Honma
  • 学会等名: CBI学会2018年大会