癌抑制キナーゼSTK11によるデスレセプターシグナルのバランス制御機構の全容解明

• 研究課題/領域番号: 18K06622
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 野口 拓也 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (20431893)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アポトーシス / STK11 / キナーゼ / Fas / シグナル伝達 / Fasリガンド / カスパーゼ / RNAiスクリーニング / プロテインキナーゼ / TNF受容体 / FAS

研究成果の概要

Fasによるアポトーシス誘導機構は、ミトコンドリア外膜透過を必要とするか否かにより、「内部経路」と「外部経路」の2種類に大別される。本研究により、STK11は抗アポトーシス因子XIAPの分解を促進することにより外部経路を活性化することが判明した。また、内部経路のシグナルが十分に伝達される状況下では、STK11はPARP依存的なAIFの核移行を促進し、パータトスと呼ばれるプログラム細胞死を誘導することで内部経路シグナルの増強を図っていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果明、細胞死促進因子として我々が独自に同定したSTK11が、状況依存的に別々の機構を活性化することでFas誘導性アポトーシスの感受性を亢進させていることが明らかとなった。癌抑制遺伝子としてのSTK11の新たな腫瘍抑制機構
の発見は、癌研究領域での学術的意義が高い。また、STK11を介したアポトーシスシグナルSTK11によるFasシグナル制御機構を明らかにすることは、癌抑制遺伝子として注目されているSTK11を標的とした治療薬の有効性を担保する強力な科学的裏付けとなり、その治療薬開発に具体性と確実性をもたらす。

研究成果

• [国際共同研究] University of Lausanne(スイス)
• [国際共同研究] Department of Biochemistry/University of Lausanne(スイス)
• [国際共同研究] University of Lausanne(スイス)
• [雑誌論文] Gefitinib initiates sterile inflammation by pomoting IL-1β and HMGB1 release via two distinct mechanisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuya Noguchi, Yuto Sekiguchi, Yuki Kudoh, Rio Naganuma, Tomohiro Kagi, Akiko Nishidate, Kazuhiro Maeda, Chizuru Ishii, Takashi Toyama, Yusuke Hirata, Gi-Wook Hwang, Atsushi Matsuzawa
  • 雑誌名: Cell Death. Dis. 巻: 12 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1038/s41419-020-03335-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Antibiotic Cefotaxime Works as Both an Activator of Nrf2 and an Inducer of HSP70 in Mammalian Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Mayuka、Suzuki Midori、Noguchi Takuya、Yokosawa Takumi、Sekiguchi Yuto、Mutoh Natsumi、Toyama Takashi、Hirata Yusuke、Hwang Gi-Wook、Matsuzawa Atsushi
  • 雑誌名: BPB Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 16-21
  • DOI: 10.1248/bpbreports.3.1_16
  • NAID: 130007944896
  • ISSN: 2434-432X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pro-apoptotic functions of TRAF2 in p53-mediated apoptosis induced by cisplatin (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida, M., Yokozawa, T., Noguchi, T., Shimada, T., Yamada, M., Sekiguchi, Y., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 45 号: 4 ページ: 219-226
  • DOI: 10.2131/jts.45.219
  • NAID: 130007825449
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAK1 Mediates ROS Generation Triggered by the Specific Cephalosporins through Noncanonical Mechanisms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Midori Suzuki, Yukino Asai, Tomohiro Kagi, Takuya Noguchi, Mayuka Yamada, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 号: 24 ページ: 9497-9497
  • DOI: 10.3390/ijms21249497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] trans-Fatty acids facilitate DNA damage-induced apoptosis through the mitochondrial JNK-Sab-ROS positive feedback loop (2020)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hirata, Aya Inoue, Saki Suzuki, Miki Takahashi, Ryosuke Matsui, Nozomu Kono, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59636-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Antibiotic Cefotaxime Works as Both an Activator of Nrf2 and an Inducer of HSP70 in Mammalian Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Mayuka Yamada, Midori Suzuki, Takuya Noguchi, Takumi Yokosawa, Yuto Sekiguchi, Natsumi Mutoh, Takashi Toyama, Yusuke Hirata, Gi-Wook Hwang, Atsushi Matsuzawa
  • 雑誌名: BPB reports 巻: 3 ページ: 16-21
  • NAID: 130007944896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pro-caspase-3 protects cells from polymyxin B-induced cytotoxicity by preventing ROS accumulation (2020)
  • 著者名/発表者名: T Yokosawa, M Yamada, T Noguchi, S Suzuki, Y Hirata, A Matsuzawa
  • 雑誌名: The Journal of antibiotics 巻: 72 号: 11 ページ: 848-852
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0216-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The anti-cancer drug gefitinib accelerates Fas-mediated apoptosis by enhancing caspase-8 activation in cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuto Sekiguchi, Mayuka Yamada, Takuya Noguchi, Chise Noomote, Mei Tsuchida, Yuki Kudoh, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 44 号: 6 ページ: 435-440
  • DOI: 10.2131/jts.44.435
  • NAID: 130007659535
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear-accumulated SQSTM1/p62-based ALIS act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos (2018)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Takuya、Suzuki Midori、Mutoh Natsumi、Hirata Yusuke、Tsuchida Mei、Miyagawa Sayoko、Hwang Gi-Wook、Aoki Junken、Matsuzawa Atsushi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 9 号: 12 ページ: 1193-1193
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1245-y
  • 査読あり / オープンアクセス