| 研究課題/領域番号 |
18K06659
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
佐藤 卓史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (70555755)
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| 研究分担者 |
森岡 弘志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (20230097)
小橋川 敬博 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90455600)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | トランスサイレチン / アミロイドーシス / ジスルフィド結合 |
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| 研究成果の概要 |
家族性アミロイドポリニューロパチーの原因タンパク質であるトランスサイレチン（TTR）は四量体から単量体への解離、単量体の変性・凝集体形成を経てアミロイドを形成する。本研究では、遺伝子変異によりTTR単量体の構造がどのように変化し、変性した単量体がどのような会合様式で細胞毒性を示す凝集体を形成するのかを明らかにすることを目的とした。TTRは変性に伴い遊離システイン残基を介して分子間でジスルフィド結合した中間体を形成後に凝集化することが明らかになった。さらに、この中間体が細胞毒性の本体であることが示唆された。本研究により、TTRの新たなアミロイド形成機構を提唱することができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
従来の研究で汎用されていた酸性条件による変性とは異なり、本研究ではより生理的環境に近い中性条件におけるTTRのアミロイド形成機構を解析した。変性条件を緩和させることで不安定な中間体構造の同定につながり、細胞毒性を示す凝集体を特定できた点に本研究の学術的意義がある。細胞毒性を示す凝集体形成にはTTR分子間のジスルフィド結合が必須であることから、加齢に伴う酸化還元バランスの破綻が疾患発症に関与することを示唆された。本研究は疾患発症概念や予防薬開発において酸化還元バランスの重要性を提起する点で社会的意義がある。
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