上皮間葉転換を制御する新規脱ユビキチン化酵素の同定とがん治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K06660
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 井上 靖道 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (10450579)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 上皮間葉転換 / 脱ユビキチン化酵素 / 転移 / 阻害剤 / 浸潤・転移 / Warburg効果 / がん幹細胞

研究成果の概要

上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition: EMT）は、がんの浸潤・転移をはじめとしたがんの悪性化に深く関与している。したがって、EMTの制御機構を明らかにすることは、新たながん治療法を開発する上で極めて重要である。本研究では、一連のEMTを制御する転写因子（Snail、Twist、c-Mycなど）に対する新規脱ユビキチン化酵素を同定し、発がんとがんの浸潤・転移における分子メカニズムを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、がんの診断・治療法の進歩で、患者が原発がんによって死亡することは少なくなり、現在のがん治療研究の標的も他臓器転移へと移りつつある。しかしいまだに、がんが一度、転移・再発すると、現在用いられている化学療法のほとんどは無効で、新たながん転移の予防または抑制を可能にする治療法の開発が急務である。本研究では、一連のEMT関連転写因子に対する脱ユビキチン化酵素を同定し、EMT誘導ならびにがんの浸潤・転移における分子メカニズムを明らかにした。本研究成果から、脱ユビキチン化酵素阻害剤ががん転移を抑制する新規治療薬として開発促進につながることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Periplocin and cardiac glycosides suppress the unfolded protein response (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Ishiuchi Kan’ichiro、Kujirai Chisane、Matsuno Michiyo、Ri Masaki、Itoh Yuka、Miyajima Chiharu、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Iida Shinsuke、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9528-9528
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89074-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Activity of Kurarinone Involves Induction of HO-1 via the KEAP1/Nrf2 Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakiko Nishikawa, Yasumichi Inoue, Yuka Hori, Chiharu Miyajima, Daisuke Morishita, Nobumichi Ohoka, Shigeaki Hida, Toshiaki Makino, Hidetoshi Hayashi
  • 雑誌名: Antioxdants 巻: 9 号: 9 ページ: 842-842
  • DOI: 10.3390/antiox9090842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel regulatory mechanism against BMP/Smad signaling by Smurf2 in bone (2020)
  • 著者名/発表者名: Junichi Kushioka, Takashi Kaito, Rintaro Okada, Hiroyuki Ishiguro, Zeynep Bal, Joe Kodama, Ryota Chijimatsu, Melanie Pye, Masahiro Narimatsu, Jeffrey Wrana, Yasumichi Inoue, Hiroko Ninomiya, Shin Yamamoto, Takashi Saitou, Hideki Yoshikawa, Takeshi Imamura
  • 雑誌名: Bone Research 巻: 8 号: 1 ページ: 41-41
  • DOI: 10.1038/s41413-020-00115-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional Coactivator TAZ Negatively Regulates Tumor Suppressor p53 Activity and Cellular Senescence (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyajima Chiharu、Kawarada Yuki、Inoue Yasumichi、Suzuki Chiaki、Mitamura Kana、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Imamura Takeshi、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 1 ページ: 171-171
  • DOI: 10.3390/cells9010171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of Cell-Penetration PG-Surfactants and Its Application in External Peptide Delivery to Cytosol (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumito Natsumi、Koeda Shuhei、Umezawa Naoki、Inoue Yasumichi、Tsukiji Shinya、Higuchi Tsunehiko、Mizuno Toshihisa
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 31 号: 3 ページ: 821-833
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-Specific Demethylase 1 (LSD1/KDM1A) Is a Novel Target Gene of c-Myc (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Mai、Tsuzuki Kaori、Ozeki Yu、Tokugawa Muneshige、Ohoka Nobumichi、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 481-488
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00892
  • NAID: 130007606208
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA ELIT-1 Acts as a Smad3 Cofactor to Facilitate TGFβ/Smad Signaling and Promote Epithelial-Mesenchymal Transition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Ohhata T, Kitagawa K, Uchida C, Aoshima T, Niida H, Suzuki T, Inoue Y, Miyazawa K, Kitagawa M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 79(11) 号: 11 ページ: 2821-38
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kurarinone from Sophora Flavescens Roots Triggers ATF4 Activation and Cytostatic Effects Through PERK Phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Sakiko、Itoh Yuka、Tokugawa Muneshige、Inoue Yasumichi、Nakashima Ken-ichi、Hori Yuka、Miyajima Chiharu、Yoshida Kou、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Inoue Makoto、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 17 ページ: 3110-3110
  • DOI: 10.3390/molecules24173110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ubiquitin-specific protease USP17 prevents cellular senescence by stabilizing the methyltransferase SET8 and transcriptionally repressing p21 (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuura Keishi、Inoue Yasumichi、Miyajima Chiharu、Watanabe Shin、Tokugawa Muneshige、Morishita Daisuke、Ohoka Nobumichi、Komada Masayuki、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 44 ページ: 16429-16439
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009006
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRB1 negatively regulates gluconeogenesis by suppressing the transcriptional activity of FOXO1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki Kaori、Itoh Yuka、Inoue Yasumichi、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 593 号: 3 ページ: 369-380
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13314
  • 査読あり
• [雑誌論文] An irreversible inhibitor of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 and evaluation of cytotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda Naoya、Itoh Kaoru、Inoue Yasumichi、Izumiya Yusuke、Kawaguchi Mitusyasu、Miyata Naoki、Nakagawa Hidehiko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 29 号: 3 ページ: 353-356
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.12.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Tumorigenic Activity of Chrysin from Oroxylum indicum via Non-Genotoxic p53 Activation through the ATM-Chk2 Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka Mai、Hashimoto Ryoko、Inoue Yasumichi、Ishiuchi Kan’ichiro、Matsuno Michiyo、Itoh Yuka、Tokugawa Muneshige、Ohoka Nobumichi、Morishita Daisuke、Mizukami Hajime、Makino Toshiaki、Hayashi Hidetoshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 6 ページ: 1394-1394
  • DOI: 10.3390/molecules23061394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂質代謝関連転写因子SREBP1の 脱ユビキチン化によるがん悪性化制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上 靖道、住田 丈典、柏原 翔陽、宮嶋 ちはる、林 秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 苦参由来成分kurarinone は統合的ストレス応答 PERK-ATF4 経路を活性化しがん細胞の増殖を抑制 する (2021)
  • 著者名/発表者名: 德川宗成, 西川佐紀子, 伊藤友香, 井上靖道, 中島健一, 堀優華, 宮嶋ちはる, 井上誠, 水上元, 牧野利明, 林秀敏
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤をする (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本遥菜、佐藤晃一、田中仁美、吉田真南香、宮嶋ちはる、井上靖道、 林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2020
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP17による脂質代謝関連転写因子SREBPタンパク制御機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柏原翔陽、住田丈典、宮嶋ちはる、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための ファーマ・バイオフォーラム2020
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP28はEMT関連転写因子Snailを安定化してがん細胞の浸潤をする (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本遥菜、佐藤晃一、田中仁美、吉田真南香、宮嶋ちはる、井上靖道、 林秀敏
  • 学会等名: フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 天然生理活性成分による小胞体ストレ応答の制御機序解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、水上元、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第84回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
• [学会発表] 転写共役因子TAZは腫瘍抑制因子p53の活性を負に制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋ちはる、川原田祐貴、井上靖道、鈴木千晶、三田村佳奈、森下大輔、大岡伸通、林秀敏
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素HBO1が足場非依存的増殖に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 飯田萌子、井上靖道、 林秀敏、今川正良、長田茂宏
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP7 による上皮間葉転換関連転写因子Twist のタンパク発現の制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信、柏原翔陽、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] 天然生理活性成分による小胞体ストレス応答の制御機序解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、水上元、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] USP7はTwistの脱ユビキチン化酵素としてがんの浸潤に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信、柏原翔陽、宮嶋ちはる、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2019
• [学会発表] 転写共役因子TAZはp53活性を抑制し細胞老化を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 金尾佳美、宮嶋ちはる、川原田祐貴、鈴木千晶、三田村佳奈、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2019
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素による上皮間葉転換（EMT）関連転写因子Twistタンパクの発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第64回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] Transcriptional coactivator TAZ negatively regulates tumor-suppressor p53 activity and cellular senescence (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TRB1によるCD44発現誘導を介したフェロトーシスの制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安田早希、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] ストレス応答性転写因子ATF4を活性化する新規化合物の同定とその作用機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野木村藍、田中輝、桂川結貴、石内勘一郎、松野倫代、伊藤友香、水上元、牧野利明、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] がん原遺伝子産物c-Mycを制御する新規脱ユビキチン化酵素の同定とその機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田真南香、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] クリシンはnon-genotoxicにATM-Chk2経路を活性化してp53を活性化させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 長坂真衣、橋本亮子、石内勘一郎、松野倫代、伊藤友香、水上元、牧野利明、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] 上皮間葉転換（EMT）関連転写因子Twistを安定化する新規脱ユビキチン化酵素の同定とその機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺信、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] Identification and characterization of novel compounds that contribute to regulate endoplasmic reticulum stress response (2018)
  • 著者名/発表者名: Muneshige Tokugawa, Yuka Itoh, Kan’ichiro Ishiuchi, Michiyo Matsuno, Hajime Mizukami, Toshiaki Makino, Yasumichi Inoue, Hidetoshi Hayashi
  • 学会等名: 第７回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素による脂質代謝関連転写因子SREBPタンパクの発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 住田丈典、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TRB1はFOXO1の転写活性を抑制することで糖新生を負に制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 都築香里、伊藤友香、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 小胞体ストレス応答を抑制する新規活性成分の同定とその作用機序の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 德川宗成、伊藤友香、石内勘一郎、牧野利明、松野倫代、井上靖道、林秀敏
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒストンアセチル化酵素HBO1がHeLa細胞の足場非依存的増殖能に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯田萌子、井上靖道、今川正良、白根道子、長田茂宏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2018