カンナビノイド受容体とT型Caチャネルを標的とする過敏性腸症候群の新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 18K06710
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 坪田 真帆 近畿大学, 薬学部, 講師 (90510123)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 過敏性腸症候群 / T型カルシウム / T型カルシウムチャネル / マクロファージ / カンナビノイド受容体 / HMGB1

研究成果の概要

ButyrateおよびTNBS誘起関連痛覚過敏および結腸過敏にCav3.2 T型カルシムチャネルが重要な役割を持つことが明らかになった。一方、CB1およびCB2受容体刺激薬は本モデルにおいて明確な効果を示さなかった。そこで既存医薬品の中でT型カルシムチャネル阻害活性を有する抗不整脈薬や抗狭心症薬bepridilや定型抗精神病薬pimozideの有効性を検討したところ、強い結腸痛抑制効果が認められた。したがって、bepridilやpimozideをリード化合物としたよりT型カルシムチャネルに選択性の高い薬物の開発は、過敏性腸症候群の新たな治療戦略となりうることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

過敏性腸症候群は、腹痛や便通異常が長期間持続することで患者のQOLは著しく損なわれる。現在、IBSの治療には主に対症療法が用いられているが、発症メカニズムに基づくより有効な治療薬の開発が望まれている。本研究課題では、新たな過敏性腸症候群の痛みの治療戦略として既存医薬品の中でT型カルシウムチャネル阻害活性を有する抗不整脈薬bepridilや定型抗精神病薬pimozideの有効性しめした。今後これらの薬物をリード化合物としてよりT型カルシウムチャネルに選択性の高い薬物を開発することで過敏性腸症候群の新たな治療戦略が構築できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Bepridil and Pimozide, Existing Medicines Capable of Blocking T-Type Ca²⁺ Channels, on Visceral Pain in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsubota Maho、Matsui Kazuki、Fukushi Saaya、Okazaki Kyoko、Sekiguchi Fumiko、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 3 ページ: 461-464
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00742
  • NAID: 130007993457
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of Cav3.2 T-type calcium channels in butyrate-induced colonic pain and nociceptor hypersensitivity in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsubota Maho、Matsui Kazuki、Nakano Maki、Kajitani Rie、Ishii Yuko、Tomochika Ken、Nishikawa Yuta、Fukushi Saaya、Yamagata Ayumu、Sekiguchi Fumiko、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 887 ページ: 173576-173576
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus, a calcineurin inhibitor, promotes capsaicin-induced colonic pain in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui Kazuki、Terada Yuka、Tsubota Maho、Sekiguchi Fumiko、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 143 号: 1 ページ: 60-63
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.01.006
• [雑誌論文] HMGB1 and its membrane receptors as therapeutic targets in an intravesical substance P-induced bladder pain syndrome mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Irie Yuhei、Tsubota Maho、Maeda Mariko、Hiramoto Shiori、Sekiguchi Fumiko、Ishikura Hiroyasu、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: in press 号: 2 ページ: 112-116
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of non-macrophage cell-derived HMGB1 in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy and its prevention by the thrombin/thrombomodulin system in rodents: negative impact of anticoagulants (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubota Maho、Fukuda Ryotaro、Hayashi Yusuke、Miyazaki Takaya、Ueda Shin、Yamashita Rika、Koike Nene、Sekiguchi Fumiko、Wake Hidenori、Wakatsuki Shuji、Ujiie Yuka、Araki Toshiyuki、Nishibori Masahiro、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 号: 1 ページ: 199-199
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1581-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic deletion of Cav3.2?T-type calcium channels abolishes H2S-dependent somatic and visceral pain signaling in C57BL/6 mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui Kazuki、Tsubota Maho、Fukushi Saaya、Koike Nene、Masuda Hiroshi、Kasanami Yoshihito、Miyazaki Takaya、Sekiguchi Fumiko、Ohkubo Tsuyako、Yoshida Shigeru、Mukai Yutaro、Oita Akira、Takada Mitsutaka、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 3 ページ: 310-312
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.07.010
• [雑誌論文] HMGB1を標的とする化学療法誘発性末梢神経障害の発症予防 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Atsufumi、Tsubota Maho、Sekiguchi Fumiko、Tsujita Ryuichi
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 154 号: 5 ページ: 236-240
  • DOI: 10.1254/fpj.154.236
  • NAID: 130007745814
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [雑誌論文] Regulation of Ca_v3.2-mediated pain signals by hydrogen sulfide (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubota Maho、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Folia Pharmacologica Japonica 巻: 154 号: 3 ページ: 128-132
  • DOI: 10.1254/fpj.154.128
  • NAID: 130007706583
• [雑誌論文] Dietary ascorbic acid restriction in GNL/SMP30-knockout mice unveils the role of ascorbic acid in regulation of somatic and visceral pain sensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubota Maho、Uebo Kenta、Miki Koki、Sekiguchi Fumiko、Ishigami Akihiko、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 号: 3 ページ: 705-710
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.102
• [雑誌論文] NNC 55-0396, a T-type calcium channel blocker, protects against the brain injury induced by middle cerebral artery occlusion and reperfusion in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Sachi、Nishikawa Hiroyuki、Fukatsu Anna、Kurokawa Yuko、Tsubota Maho、Sekiguchi Fumiko、Tokuyama Shogo、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 2 ページ: 193-196
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.02.002
• [雑誌論文] Critical role of Cav3.2 T-type calcium channels in the peripheral neuropathy induced by bortezomib, a proteasome-inhibiting chemotherapeutic agent, in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomita Shiori、Sekiguchi Fumiko、Deguchi Tomoyo、Miyazaki Takaya、Ikeda Yuya、Tsubota Maho、Yoshida Shigeru、Nguyen Huy Du、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Kawabata Atsufumi
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 413 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.tox.2018.12.003
• [学会発表] トロンビン阻害薬はHMGB1が関与する結腸痛と膀胱痛を増悪させる：内蔵痛制御における内因性トロンボモジュリン／トロンビン系の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山縣歩夢、松井和樹、坪田真帆、西堀正洋、川畑篤史
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] 中分子ヘパリニルフェニルアラニンはRAGEが関与する痛みを抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 東本紅瑠美、上野山桐子、西川裕之、関口冨美子、坪田真帆、岡田卓哉、豊岡尚樹、川畑篤史
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Middle molecular weight heparinylphenylalanine selectively blocks RAGE and reduces HMGB1-dependent neuropathic and visceral pain in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawabata, A., Nishikawa, H. Higashimoto, K., Uenoyama, K., Sekiguchi, F., Tsubota, M., Okada, T., Toyooka, N
  • 学会等名: 12th FENS Forum of Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 中分子ヘパリニルフェニルアラニンのRAGE阻害活性とマウスにおけるoxaliplatin誘発性末梢神経障害およびbutyrate誘起結腸痛に対する抑制作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東本紅瑠美、上野山桐子、西川裕之、関口富美子、坪田真帆、岡田卓哉、豊岡尚樹、川畑篤史
  • 学会等名: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 生体内においてトロンビン・トロンボモジュリン系は内臓痛を抑制的に制御している (2019)
  • 著者名/発表者名: 山縣歩夢、松井和樹、坪田真帆、川畑篤史
  • 学会等名: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] Dietary ascorbic acid restriction in GNL/SMP30-knockout mice unveils the role of ascorbic acid in regulation of Cav3.2-dependent pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawabata, A., Tsubota, M., Uebo, K., Miki, K., Sekiguchi, F., Ishigami, A.
  • 学会等名: 11th Congress of the European Pain Federation EFIC (2019 Pain in Europe XI),
  • 国際学会
• [学会発表] 6-Prenylnaringenin and its derivative, KTt45, are mixed T-type Ca2+ channel inhibitors/CB2 receptor agonists: antinociceptive activity in neuropathic and visceral pain models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, F., Kasanami, Y., Onishi, R., Tsubota, M., Miyazaki, T., Hiramoto, S., Okazaki, K., Nguyen, H.D., Okada, T., Toyooka, N., Yoshida, S., Ohkubo, T., Kawabata, A.
  • 学会等名: 11th Congress of the European Pain Federation EFIC (2019 Pain in Europe XI),
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role of Cav3.2 T-type calcium channels in H2S-dependent somatic and visceral pain signaling in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui, K., Fukushi, S., Koike, N., Yamagata, A., Tsubota, M., Mukai, Y., Oita, A., Takada, M., Kawabata, A.
  • 学会等名: 11th Congress of the European Pain Federation EFIC (2019 Pain in Europe XI),
  • 国際学会
• [学会発表] Crosstalk between the HMGB1/RAGE and CSE/H2S/Cav3.2 pathways involved in cystitis-related bladder pain in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto, S., Tsubota, M., Yamaguchi, K., Okazaki, K., Tanaka, J., Sekiguchi, F., Ishikura, H., Nishibori, M., Kawabata, A.
  • 学会等名: 11th Congress of the European Pain Federation EFIC (2019 Pain in Europe XI),
  • 国際学会
• [学会発表] 硫化水素によるCav3.2を介する疼痛シグナルの調節． (2019)
  • 著者名/発表者名: 坪田真帆、川畑篤史．
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] マウスにおいて膀胱炎に伴う疼痛シグナル発生に関与するHMGB1/RAGE系とCSE/H2S/Cav3.2系のクロストーク：ATPによるマクロファージ活性化の役割． (2019)
  • 著者名/発表者名: 平本志於里、鳥山祐希、榮木彩、山口薫、坪田真帆、田中潤一、関口富美子、石倉宏恭、西堀正洋、川畑篤史．
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] T型カルシウムチャネル、カンナビノイド受容体および難治性疼痛に及ぼすホップ成分6-prenylnaringeninとその誘導体KTt45の効果． (2019)
  • 著者名/発表者名: 笠波嘉人、大西伶佳、木野貴博、関口富美子、坪田真帆、宮崎貴也、平本志於里、岡崎杏子、Nguyen Huy Du、岡田卓哉、豊岡尚樹、吉田 繁、大久保つや子、川畑篤史．
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 硫化水素によるCav3.2を介する疼痛シグナルの調節 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坪田真帆、川畑篤史
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 内臓痛発現における硫化水素および過硫化物の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪田真帆、川畑篤史
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Pharmacological blockade and genetic deletion of Cav3.2 T-type Ca2+ channels abolish butyrate-induced colonic hypersensitivity in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui, K., Nakano, M., Tomochika, K., Tsubota, M., Kawabata, A
  • 学会等名: 17th World Congress on Pain
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Cav3.2 T-type calcium channels in the butyrate-induced colonic hypersensitivity in the mouse, a model for irritable bowel syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubota, M., Matsui, K., Nakano, M. Tomochika, K., Sekiguchi, F., Kawabata, A
  • 学会等名: 10th International Symposium on Cell/Tissue Injury and Cytoprotection/Organoprotection.
  • 国際学会
• [学会発表] T型Ca2+チャネル阻害活性を有するホップ成分6-prenylnaringeninは結腸痛を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪田真帆、松井和樹、中野真希、友近拳、関口富美子、川畑篤史
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会