OATP4C1の薬物体内動態への関与

• 研究課題/領域番号: 18K06742
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 山形大学 (2019-2020); 東北大学 (2018)
• 研究代表者: 山口 浩明 山形大学, 医学部, 教授 (80400373)
• 研究分担者: 阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 腎排泄 / トランスポーター / 相互作用 / 薬物動態 / OATP4C1 / 薬物相互作用

研究成果の概要

本研究では、薬物の腎排泄過程における有機アニオントランスポーターOATP4C1の薬物動態学的重要性を明らかにするため、OATP4C1安定発現細胞を用いた解析を実施した。その結果、一部のHIVプロテアーゼ阻害薬やキノロン系抗菌薬、レムデシビルがOATP4C1を介した輸送を阻害することが明らかとなった。さらに、リトナビル、レボフロキサシンおよびレムデシビルがOATP4C1の輸送基質となることが明らかとなり、これら薬物の体内動態、特に腎排泄過程におけるOATP4C1の関与が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

臨床における医薬品適正使用のためのエビデンスを構築するため、未だ情報が十分蓄積されているとはいえない腎臓特異的有機アニオントランスポーターOATP4C1について、その薬物動態学的重要性を明らかにすることを目的として研究を実施した。本研究では、OATP4C1の新たな輸送基質の発見ならびにOATP4C1を介した薬物間相互作用を引きおこす可能性がある薬物を同定することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Azelnidipine treatment reduces the expression of Cav1.2 protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Fumiaki Nasu, Yutaro Obara, Yosuke Okamoto, Hiroaki Yamaguchi, Kazuya Kurakami, Ikuo Norota, Kuniaki Ishi
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 269 ページ: 119043-119043
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous analysis of drugs administered to lung-transplanted patients using liquid chromatography-tandem mass spectrometry for therapeutic drug monitoring (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Takasaki, Tensei Hirasawa, Yu Sato, Masamitsu Maekawa, Taku Tsukamoto, Masafumi Kikuchi, Jiro Ogura, Yoshihiro Hayakawa, Yasushi Matsuda, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Biomedical Chromatography 巻: 35 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1002/bmc.5067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma mycophenolic acid concentration and the clinical outcome after lung transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Hiroshi、Matsuda Yasushi、Watanabe Tatsuaki、Eba Shunsuke、Hoshi Fumihiko、Hirama Takashi、Oishi Hisashi、Sado Tetsu、Noda Masafumi、Sakurada Akira、Kikuchi Masafumi、Yamaguchi Hiroaki、Mano Nariyasu、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 34 号: 12 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/ctr.14088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP-binding cassette transporter C4 is a prostaglandin D2 exporter in HMC-1 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Tanaka, Junya Kawai, Noriyasu Hirasawa, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Prostaglandins, Leukotrienes & Essential Fatty Acids 巻: 159 ページ: 102139-102139
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2020.102139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a precise quantitative method for monitoring sirolimus in whole blood using LC/ESI?MS/MS (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeta Kensuke、Kikuchi Masafumi、Tanaka Masaki、Takasaki Shinya、Oishi Hisashi、Sado Tetsu、Matsuda Yasushi、Noda Masafumi、Okada Yoshinori、Mano Nariyasu、Yamaguchi Hiroaki
  • 雑誌名: Biomedical Chromatography 巻: 34 号: 8 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1002/bmc.4853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk Factors for Severe Hyponatremia Related to Cisplatin: A Retrospective Case-Control Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiro Hatakeyama, Toshihiro Shida, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 11 ページ: 1891-1897
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00477
  • NAID: 130007740636
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited Sampling Strategy for the Estimation of Mycophenolic Acid and its Acyl Glucuronide Metabolite Area under the Concentration-Time Curve in Japanese Lung Transplant Recipients (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Tanaka, Masafumi Kikuchi, Shinya Takasaki, Tensei Hirasawa, Kensuke Shigeta, Aoi Noda, Miki Akiba, Yasushi Matsuda, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 巻: 22 ページ: 407-417
  • DOI: 10.18433/jpps30505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Highly Potent Analogue and a Long-Acting Analogue of Oxytocin for the Treatment of Social Impairment-Like Behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose W, Cherepanov SM, Shabalova AA, Yokoyama S, Yuhi T, Yamaguchi H, Watanabe A, Yamamoto Y, Okamoto H, Horike S, Terakawa J, Daikoku T, Watanabe M, Mano N, Higashida H, Shuto S
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: - 号: 7 ページ: 3297-3310
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01691
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Koichi、Saigusa Daisuke、Kanemitsu Yoshitomi、Matsumoto Yotaro、Tsukamoto Hiroki、Abe Takaaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1835-1835
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09735-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of conjugated and unconjugated bile acid transport via human organic solute transporter α/β (2019)
  • 著者名/発表者名: Suga Takahiro、Yamaguchi Hiroaki、Ogura Jiro、Mano Nariyasu
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 巻: 1861 号: 5 ページ: 1023-1029
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2019.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic performance evaluation of sulfate-conjugated cholesterol metabolites as urinary biomarkers of Niemann-Pick disease type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Maekawa, Aya Narita, Isamu Jinnoh, Takashi Iida, Thorsten Marquardt, Eugen Mengel, Yoshikatsu Eto, Peter T. Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 494 ページ: 58-63
  • DOI: 10.1016/j.cca.2019.03.1610
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Altered bile acid composition and disposition in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Suga, Hiroaki Yamaguchi, Jiro Ogura, Saori Shoji, Masamitsu Maekawa, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 379 ページ: 114664-114664
  • DOI: 10.1016/j.taap.2019.114664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organogermanium suppresses cell death due to oxidative stress in normal human dermal fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Takeda, Sota Doiyama, Junya Azumi, Yasuhiro Shimada, Yoshihiko Tokuji, Hiroaki Yamaguchi, Kosuke Nagata, Naoya Sakamoto, Hisashi Aso, Takashi Nakamura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13637-13637
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49883-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Estimation of Blood Sirolimus Concentration Based on Tacrolimus Concentration/Dose Normalized by Body Weight Ratio in Lung Transplant Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Kikuchi, Kensuke Shigeta, Masaki Tanaka, Shinya Takasaki, Miki Akiba, Hisashi Oishi, Tetsu Sado, Yasushi Matsuda, Masafumi Noda, Yoshinori Okada, Nariyasu Mano, Hiroaki Yamaguchi
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 41 号: 5 ページ: 615-619
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of H+-gradient dependent transporter in PGE2 release from A549 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Tanaka, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 巻: 149 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2019.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural determination of lysosphingomyelin-509 and discovery of novel class lipids from patients with niemann–pick disease type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Maekawa, Isamu Jinnoh, Yotaro Matsumoto, Aya Narita, Ryuichi Mashima, Hidenori Takahashi, Anna Iwahori, Daisuke Saigusa, Kumiko Fujii, Ai Abe, Katsumi Higaki, Shosei Yamauchi, Yuji Ozeki, Peter T Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 20 ページ: 5018-5018
  • DOI: 10.3390/ijms20205018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of diagnostic performance of five urinary cholesterol metabolites for Niemann-Pick disease type C (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Maekawa, Isamu Jinnoh, Aya Narita, Takashi Iida, Daisuke Saigusa, Anna Iwahori, Hiroshi Nittono, Torayuki Okuyama, Yoshikatsu Eto, Kousaku Ohno, Peter T. Clayton, Hiroaki Yamaguchi, Nariyasu Mano
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 60 号: 12 ページ: 2074
  • DOI: 10.1194/jlr.m093971
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive and semi-quantitative analysis of carboxyl-containing metabolites related to gut microbiota on chronic kidney disease using 2-picolylamine isotopic labeling LC-MS/MS (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu Yoshitomi、Mishima Eikan、Maekawa Masamitsu、Matsumoto Yotaro、Saigusa Daisuke、Yamaguchi Hiroaki、Ogura Jiro、Tsukamoto Hiroki、Tomioka Yoshihisa、Abe Takaaki、Mano Nariyasu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 19075-19075
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55600-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term relationship between everolimus blood concentration and clinical outcomes in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma: a prospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takasaki Shinya、Yamaguchi Hiroaki、Kawasaki Yoshihide、Kikuchi Masafumi、Tanaka Masaki、Ito Akihiro、Mano Nariyasu
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 5 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s40780-019-0135-5
• [雑誌論文] Functional characterization of 40 CYP2B6 allelic variants by assessing efavirenz 8-hydroxylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Takashi、Saito Takahiro、Rico Evelyn Marie Gutierrez、Hishinuma Eiji、Kumondai Masaki、Maekawa Masamitsu、Oda Akifumi、Saigusa Daisuke、Saito Sakae、Yasuda Jun、Nagasaki Masao、Minegishi Naoko、Yamamoto Masayuki、Yamaguchi Hiroaki、Mano Nariyasu、Hirasawa Noriyasu、Hiratsuka Masahiro
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 156 ページ: 420
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2018.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Characterization of 21 Allelic Variants of Dihydropyrimidine Dehydrogenase Identified in 1070 Japanese Individuals (2018)
  • 著者名/発表者名: Hishinuma Eiji、Narita Yoko、Saito Sakae、Maekawa Masamitsu、Akai Fumika、Nakanishi Yuya、Yasuda Jun、Nagasaki Masao、Yamamoto Masayuki、Yamaguchi Hiroaki、Mano Nariyasu、Hirasawa Noriyasu、Hiratsuka Masahiro
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 46 号: 8 ページ: 1083-1090
  • DOI: 10.1124/dmd.118.081737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of PETINIA and LC-MS/MS for determining plasma mycophenolic acid concentrations in Japanese lung transplant recipients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Masafumi、Tanaka Masaki、Takasaki Shinya、Takahashi Akiko、Akiba Miki、Matsuda Yasushi、Noda Masafumi、Hisamichi Kanehiko、Yamaguchi Hiroaki、Okada Yoshinori、Mano Nariyasu
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 4 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1186/s40780-018-0101-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of clinical factors and UGT1A9 and CYP2B6 genotype on inter-individual differences in propofol pharmacokinetics (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanaya Akihiro、Sato Toshihiro、Fuse Nobuo、Yamaguchi Hiroaki、Mano Nariyasu、Yamauchi Masanori
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: 32 号: 2 ページ: 236-243
  • DOI: 10.1007/s00540-018-2470-3
  • NAID: 40021526163
  • 査読あり
• [学会発表] 手術不能または再発乳がんに対するCDK4/6阻害薬パルボシクリブの臨床判断分析を用いた臨床評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子基子、志田敏宏、荒川一郎、澤田広樹、小倉次郎、山口浩明、井上忠夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 新型コロナウイルス感染症治療薬レムデシビルおよびGS-441524の腎排泄および薬物相互作用におけるOATP4C1の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤紀宏、前川正充、阿部高明、山口浩明、眞野成康
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 肺移植後患者における薬物療法個別化に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口浩明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第10回学術大会
• [学会発表] JADERを用いた白金系抗がん薬投与による低ナトリウム血症に関連した中枢神経症状の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 畠山史朗、加藤祐太、小原拓、志田敏宏、山口浩明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第10回学術大会
• [学会発表] ヘム生合成系初発酵素5-アミノレブリン酸合成酵素1(ALAS1)遺伝子破壊マウスにおけるグルコース刺激インスリン分泌異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田和也、van Wilk Koen、木村朋寛、岡野聡、斉藤真一、山口浩明、児玉健、高橋研、田中徹、中島元夫、中島修
  • 学会等名: 第93回日本生化学学会大会
• [学会発表] 経口がん分子標的薬の個別化投与設計に向けた取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 浩明、髙﨑 新也、菊地 正史、川崎 芳英、伊藤 明宏、眞野 成康
  • 学会等名: 日本薬剤学会第３４年会
• [学会発表] 急性薬毒物分析を保険診療の面から考える～現状と可能性～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 浩明
  • 学会等名: 第４１回日本中毒学会総会・学術集会
• [学会発表] ヒト血漿中脂肪酸ヒドロキシ化脂肪酸の定量法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 浩明、渡邉 亜侑、眞野 成康
  • 学会等名: 第３０回日本臨床化学会東北支部総会
• [学会発表] イヌサフラン誤食によりコルヒチン中毒を発症した患者への薬剤師の関わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢内 一成、鈴木 博也、小林 正和、赤坂 和俊、山口 浩明、眞野 成康
  • 学会等名: 第２９回日本医療薬学会年会
• [学会発表] Pharmacokinetic analysis based on clinical chemistry (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Yamaguchi
  • 学会等名: The International Symposium of Health Care Technology, Drug Discovery and Chemical Biology 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] スニチニブのTDM普及に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口浩明、髙﨑新也、菊地正史、川崎芳英、荒井陽一、眞野成康
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019
• [学会発表] 臨床化学研究における質量分析の貢献 治療効果の最大化を目指した経口抗がん薬の治療薬物モニタリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 高崎新也、川崎芳英、菊地正史、田中雅樹、山口浩明、眞野成康
  • 学会等名: 第43回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] トランスポーターを介した経口分子標的抗がん薬の相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口浩明、眞野成康
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 東北病院薬剤師会員の学術研究に関する実態調査 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口浩明、小林智徳、小原拓、赤嶺由美子、朝賀純一、芦埜和幸、 大原宏司、大村雅之、田村健悦、富岡佳久、豊口禎子、藤原洋之、 細井一広、渡辺剛
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第8回学術大会
• [備考] 山形大学医学部附属病院薬剤部ホームページ
  • URL: https://www.yuhp-yaku.com/
• [備考] 山形大学医学部附属病院薬剤部ホームページ
  • URL: http://www.id.yamagata-u.ac.jp/Pharmacy/Pharm.html