腸内細菌叢由来の尿毒症物質による臓器障害・酸化ストレスの解析と薬物治療の探索

• 研究課題/領域番号: 18K06774
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 門脇 大介 崇城大学, 薬学部, 教授 (70433000)
• 研究分担者: 瀬尾 量 崇城大学, 薬学部, 教授 (20435142)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 腸腎連関 / 尿毒症物質 / 慢性腎臓病 / ラクツロース / TMAO / 短鎖脂肪酸 / 合成二糖類 / 酸化ストレス / 腎障害 / 医薬品

研究成果の概要

慢性腎臓病患者（CKD）での尿毒症物質の産生には腸内細菌が寄与しており,便秘及び腸内環境の破綻は腎機能悪化を助長することが推察される。そこで我々は, アデニン誘発CKDモデルラットを用い, ラクツロースの腎機能に与える影響を尿毒症物質及び腸内細菌叢とともに評価した。その結果，ラクツロースは腸内環境の変動効果及び尿毒症物質であるインドキシル硫酸の減少を介して，腎機能障害を改善することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸内細菌はヒトが分解できない物質を分解するが，その分解物の一部は吸収されて体内に入り血流を介して種々の臓器へ作用し，病気の発症や進展に悪影響を及ぼすことが明らかとなってきている。今回得られた結果は，腸内細菌の変化が尿毒症物質の体内への移行を減少させることで，腎臓病の悪化を抑制することが可能であることを示唆するものであり，今後の腎疾患に対する新規治療法への足掛かりとなる．

研究成果

• [雑誌論文] Reduction-responsive and multi-drug deliverable albumin nanoparticles: an antitumor drug to Abraxane_ against human pancreatic tumor-bearing mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Hirakawa, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Ryuto Nakano, Victor Tuan Giam Chuang, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Keiichiro Okuhira, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Tatsuhiro Ishida
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 4,5 ページ: 4302-4309
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Cinacalcet on the Redox Status of Albumin in Secondary Hyperparathyroidism Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Tadashi、Tanaka Motoko、Tokunaga Koki、Miyamura Shigeyuki、Kato Hiromasa、Tanaka Shoma、Nakano Takehiro、Hirata Kenshiro、Kadowaki Daisuke、Maeda Hitoshi、Matsushita Kazutaka、Otagiri Masaki、Komaba Hirotaka、Fukagawa Masafumi、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 10 ページ: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • NAID: 130007920876
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toxicological Property of Acetaminophen: The Dark Side of a Safe Antipyretic/Analgesic Drug? (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Yoichi、Kondo Yuki、Kadowaki Daisuke
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 2 ページ: 195-206
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00722
  • NAID: 130007793774
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of surface-deacetylated chitin nanofibers on non-alcoholic steatohepatitis model rats and their gut microbiota (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto Miwa、Iohara Daisuke、Michihara Akihiro、Ifuku Shinsuke、Azuma Kazuo、Kadowaki Daisuke、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Hirayama Fumitoshi、Anraku Makoto
  • 雑誌名: International Journal of Biological Macromolecules 巻: 164 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of methods for more accurate estimation of kidney function in people with high muscle mass. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichigi M, Nakatani S, Murakami M, Harada Y, Utsumi S, Ogata M, Maehara Y, Ikeda H, Shimada H, Fukunaga M, Narita Y, Saruwatari J, Kondo Y, Ishitsuka Y, Irie T, Kadowaki D, Hirata S.
  • 雑誌名: Clinical nephrology 巻: 94 号: 2 ページ: 86-96
  • DOI: 10.5414/cn110074
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo evaluation of drug dialyzability in a rat model of hemodialysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga M, Kadowaki D, Mori M, Hagiwara S, Narita Y, Saruwatari J, Tanaka R, Watanabe H, Yamasaki K, Taguchi K, Ito H, Maruyama T, Otagiri M, Hirata S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 6 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Study of Constipation Exacerbation by Potassium Binders Using a Loperamide-Induced Constipation Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Narita Yuki、Fukumoto Koichi、Fukunaga Masaki、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 7 ページ: 2491-2491
  • DOI: 10.3390/ijms21072491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coefficient of Determination between Estimated and Measured Renal Function in Japanese Patients with Sarcopenia May Be Improved by Adjusting for Muscle Mass and Sex: A Prospective Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Sakura、Maeda Keisuke、Akagi Junji、Ichigi Misato、Murakami Marina、Harada Yoshihiko、Utsumi Sara、Fukunaga Masaki、Narita Yuki、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 8 ページ: 1350-1357
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00154
  • NAID: 130007686738
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Processing grapefruit juice with γ‐cyclodextrin attenuates its inhibitory effect on cytochrome P450 3A activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Keishi、Iohara Daisuke、Oyama Yoko、Nishizaki Narumi、Kawazu Seitaro、Nishi Koji、Kadowaki Daisuke、Taguchi Kazuaki、Otagiri Masaki、Seo Hakaru
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 72 号: 3 ページ: 356-363
  • DOI: 10.1111/jphp.13212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Yuki、Hamamura Kana、Kashiyama Mami、Utsumi Sara、Kakizoe Yutaka、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Jono Hirofumi、Irie Tetsumi、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki、Kadowaki Daisuke、Hirata Sumio、Kitamura Kenichiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 17 ページ: 4140-4140
  • DOI: 10.3390/ijms20174140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of lactulose on renal function and gut microbiota in adenine-induced chronic kidney disease rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyu Sueyoshi, Masaki Fukunaga, Mizue Mei, Atsushi Nakajima, Gaku Tanaka, Takayo Murase, Yuki Narita, Sumio Hirata & Daisuke Kadowaki
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 号: 7 ページ: 908-919
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01727-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Evaluation of An Extended-Release Olmesartan Tablet Using Chitosan/Cyclodextrin Composites. (2019)
  • 著者名/発表者名: Anraku, Makoto; Tabuchi, Ryo; Goto, Miwa; Iohara, Daisuke; Mizukai, Yasuyuki; Maezaki, Yuji; Michihara, Akihiro; Kadowaki, D; Otagiri, Masaki; Hirayama, Fumitoshi
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 11 号: 2 ページ: 82-82
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics11020082
  • NAID: 120007018380
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Benzbromarone Attenuates Oxidative Stress in Angiotensin II- and Salt-Induced Hypertensive Model Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Muraya Nanako、Kadowaki Daisuke、Miyamura Shigeyuki、Kitamura Kenichiro、Uchimura Kohei、Narita Yuki、Miyamoto Yohei、Chuang Victor Tuan Giam、Taguchi Kazuaki、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Hirata Sumio
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2018 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2018/7635274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simple formula for predicting drug removal rates during hemodialysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Urata M, Narita Y, Fukunaga M, Kadowaki D, Hirata S
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: in print 号: 5 ページ: 485-493
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ノイロトロピンの抗酸化作用及びHIF1αを介した腎保護効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 門脇大介， 福永雅樹 ，内田朱美， 末吉美優， 前田仁志 ，成田勇樹， 渡邊 博志， 丸山徹， 平田純生 ，瀬尾量
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 腸腎連関をターゲットとしたラクツロースの腎不全に対する効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末吉美優， 福永雅樹 ，中島 淳志 ，田中雅久， 村瀬貴代 ，成田勇樹 ，平田純生， 前田仁志 ，渡邊博志 ，瀬尾量， 丸山徹， 門脇大介
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 前立腺全摘出術後の鎮痛薬が術後腎機能に与える影響－傾向スコアマッチングを用いた解析－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村文宏， 牛島智子， 原一正， 門脇大介， 宮村重幸， 鬼木健太郎， 猿渡淳二
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] ノイロトロピンの多面的な作用の解明と腎疾患への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 門脇大介, 福永雅樹 ,内田朱美, 末吉美優, 前田仁志, 成田勇樹, 渡邊 博志, 丸山徹, 瀬尾量, 平田純生
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] オンコネフロロジー概論 (2020)
  • 著者名/発表者名: 門脇大介
  • 学会等名: 第14回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2020
  • 招待講演
• [学会発表] Renal Protective Effect of Lactulose Targeting of Gut-Kidney Axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyu Sueyoshi, Masaki Fukunaga, Mizue Mei, Atsushi Nakajima, Gaku Tanaka, Takayo Murase, Yuki Narita, Sumio Hirata, Daisuke Kadowaki
  • 学会等名: ISN/WCN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Accumulation of acetaminophen metabolites exerts kidney protective effect in renal failure rat model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kadowaki, Masaki Fukunaga, Miyu Sueyoshi, Kohei Uchimura, Kenichiro Kitamura, Yuki Narita, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Hakaru Seo, Sumio Hirata
  • 学会等名: ISN/WCN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] ノイロトロピンの抗酸化作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内田朱美, 福永雅樹, 原岡なつみ, 成田勇樹, 丸山徹, 平田純生, 瀬尾量, 門脇大介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] トロンボモデュリンαの抗酸化の解析と尿毒症物質に対する保護効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場汐里, 松山留巳, 福永雅樹, 末吉美優, 成田勇樹, 丸山徹, 平田純生, 瀬尾量, 門脇大介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ラクツロースの腸内環境および腎不全に対する効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 末吉美優, 門脇大介, 福永雅樹, 中島淳志, 田中雅久, 村瀬貴代, 成田勇樹, 平田純生, 丸山徹
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 5/6腎摘ラットを用いたノイロトロピンの腎保護効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福永雅樹, 門脇大介, 末吉美優, 内田朱美, 成田勇樹, 丸山徹, 瀬尾量, 平田純生
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎疾患治療への応用を目指したカモスタットの抗酸化作用解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樫山真美, 成田勇樹, 浜村佳奈, 柿添豊, 向山政志, 門脇大介, 平田純生, 北村健一郎
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 血液透析による薬物除去率の予測式の構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村上鞠奈, 浦田元樹, 近藤悠希, 成田勇樹, 門脇大介, 平田純生
  • 学会等名: 第64回日本透析医学会学術集会・総会
• [学会発表] The antioxidant activity of neurotropin contributes to the kidney protective effect (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukunaga, Akemi Uchida, Miyu Sueyoshi, Hitoshi Maeda, Yuki Narita, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Hakaru Seo, Sumio Hirata, Daisuke Kadowaki
  • 学会等名: ASN KIDNEY WEEK 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 医薬品の抗酸化作用解析を基盤とした腎疾患治療への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 門脇大介
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] 末吉美優，門脇大介，福永雅樹，中島淳志，田中雅久，村瀬貴代，成田勇樹，平田純生 丸山徹 (2019)
  • 著者名/発表者名: ラクツロースの腸内環境および腎不全に対する効果
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Renal Protective Effect of Lactulose Targeting of Gut-Kidney Axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyu Sueyoshi, Masaki Fukunaga, Mizue Mei, Atsushi Nakajima, Gaku Tanaka, Takayo Murase, Yuki Narita, Sumio Hirata, Daisuke Kadowaki
  • 学会等名: 国際腎臓学会・世界腎臓学会議（ISN WCN 2019）
  • 国際学会
• [学会発表] ストレプトゾトシン誘発早期糖尿病モデルラットを用いたラクツロースの血糖値および腎機能に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 末吉美優，福永雅樹，目井瑞会，成田勇樹，平田純生，門脇大介
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会（新潟）
• [学会発表] 酸化ストレスの観点から考える老年薬学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 門脇大介
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2018・第26回クリニカルファーマシーシンポジウム（
  • 招待講演