開口分泌小胞形成過程における脂質二重膜の生理機能とその破綻による病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06815
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 田中 俊昭 山形大学, 医学部, 客員研究員 (70536987)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Sec6 / 開口分泌小胞 / ジアシルグリセロールキナーゼ / PP2A / 脱リン酸化 / 脂質二重膜 / プロテインフォスファターゼ / 開口分泌 / 開口分泌複合体 / HSP27 / Secファミリー / リン脂質代謝酵素 / エキソソーム

研究実績の概要

開口分泌小胞を形成する脂質二重膜の構造を解析する中で、脂質二重膜を構成する分子の１つとしてジアシルグリセロールキナーゼの様々なアイソザイムが重要な働きをしていることを見出し、細胞内の様々な生命現象のシグナル伝達に関与していることを検証してきた。また、分泌小胞を細胞内から形質膜へリクルートする働きをもつ開口分泌複合体の構成分子の１つであるSec6が、癌化や炎症反応といった病的状況下において過剰発現または機能亢進していることを見出した。
特にSec6は、プロテインホスファターゼのホスファターゼの１つであるPP2Aがターゲット分子との結合において、プラットフォーム、またはスキャホールド的な働きがあることを見出した。このことは、Sec6が細胞内における様々な分子の機能において、on/offに関わるリン酸化と脱リン酸化を調節することを示唆するものである。このことは、開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化を調節することを意味し、分泌小胞が細胞内において形成される過程や、分泌小胞が内包するタンパク質やRNAへの影響が出ることによって、分泌小胞を介した細胞間伝達へも影響を与えることが示唆された。
癌化や炎症において、PP2Aの機能は破綻し細胞内における正常な脱リン酸化が機能不全に陥ることから、開口分泌の正常な放出や細胞間コミュニケーションについても病的状況下においては、機能不全に陥っている可能性が示唆された。
現在、開口分泌小胞の脂質二重膜における膜タンパクのリン酸化・脱リン酸化状態を精査し、病的状態における開口分泌小胞の膜構造の変化や内包するタンパク質やRNAへの影響に注目して研究を進めている

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of p53 and NF-κB transactivation activities by DGKζ in catalytic activity-dependent and -independent manners (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Toshiaki、Nakano Tomoyuki、Hozumi Yasukazu、Martelli Alberto M.、Goto Kaoru
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1868 号: 4 ページ: 118953-118953
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.118953
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DGKζ depletion attenuates HIF-1α induction and SIRT1 expression, but enhances TAK1-mediated AMPKα phosphorylation under hypoxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Akimoto Ryo、Tanaka Toshiaki、Nakano Tomoyuki、Hozumi Yasukazu、Kawamae Kaneyuki、Goto Kaoru
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 71 ページ: 109618-109618
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2020.109618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockdown of DEAD-box RNA helicase DDX5 selectively attenuates serine 311 phosphorylation of NF-κB p65 subunit and expression level of anti-apoptotic factor Bcl-2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Tanaka T*, Nakano T, Hozumi Y, Yanagida M, Araki Y, Iwazaki K, Takagi M, Goto K
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 65 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2019.109428
  • 査読あり
• [雑誌論文] DzMab-1: Anti-Human Diacylglycerol Kinaseζ Monoclonal Antibody for Immunocytochemistry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Ogasawara S, Tanaka T, Hozumi Y, Sano M, Sayama Y, Yamada S, Shirai Y, Kaneko MK, Kato Y, Goto K
  • 雑誌名: Monoclonal antibodies in immunodiagnosis and immunotherapy 巻: 38 号: 4 ページ: 179-182
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleosome assembly proteins NAP1L1 and NAP1L4 modulate p53 acetylation to regulate cell fate. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Hozumi Y, Martelli AM, Iino M, Goto K
  • 雑誌名: BBA Molecular Cell Research 巻: 1866 号: 12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.118560
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sec6 enhances cell migration and suppresses apoptosis by elevating the phosphorylation of p38 MAPK, MK2, and HSP27 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Toshiaki、Iino Mitsuyoshi、Goto Kaoru
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 49 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.04.009
  • 査読あり
• [学会・シンポジウム開催] ASCB Annual Meeting (2018)