シナプス可塑性を制御するBDNF-脂質関連分子Phldb2系の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06823
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 謝 敏カク 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 助教 (40444210)
• 研究分担者: 佐藤 真 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 教授 (10222019) ; 深澤 有吾 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60343745)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Phldb2 / BDNF / drebrin A / drebrin / F-actin / PSD-95 / GluR2-R / PIP3 / 構造的可塑性

研究成果の概要

我々は脳の高次機能には興奮性シナプスの構造的可塑性を伴う機能調節機構が深く関与し、膜脂質の一種PIP3と特異的に結合する Phldb2は、シナプスが形成されるスパインにPIP3依存的に局在し、グルタミン酸受容体のシナプス内係留とシナプス後肥厚タンパク質(PSD)-95の細胞内動態に関与することを突き止めた。Phldb2欠損マウスでは、海馬CA1シナプスの長期増強 (LTP)のシナプス可塑性および記憶形成が欠如していることも報告した(Xie,2019)。さらに、Phldb2がF-actin関連因子であるdrebrin Aの発現および局在を制御し、スパインの形態変化、成熟に関与すると見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シナプス伝達効率を動的に制御（シナプス可塑性）する仕組みは、学習記憶のモデルとして盛んに研究され、関連遺伝子やタンパク質の同定とその役割の理解が深まりつつある。本研究では、膜脂質の一種ホスファチジルイノシトール(3,4,5)三リン酸(PIP3)と特異的に結合するPhldb2は、シナプスが形成されるスパインにPIP3依存的に局在し、シナプス可塑性、構造および学習記憶に重要な役割があることを見出した。この研究から得られる知見は記憶・学習機能を支える基本原理の理解に十分に貢献できることが期待でき、更に、神経・精神疾患の原因やその治療法の研究にも役立つ可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Mutually repulsive EphA7-EfnA5 organize region-to-region corticopontine projection by inhibiting collateral extension (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Iguchi, T., Oka, Y., Yasumura, M., Omi, M., Kuroda, K.,Yagi, H., Xie, MJ., Taniguchi, M., Bastmeyer, M., Sato, M.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: Online ahead of print 号: 22 ページ: 4795-4808
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0367-20.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PIP3-Phldb2 is crucial for LTP regulating synaptic NMDA and AMPA receptor density and PSD95 turnover (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Ishikawa Y, Yagi H, Iguchi T, Oka Y, Kuroda K, Iwata K, Kiyonari H, Matsuda S, Matsuzaki H, Yuzaki M, Fukazawa Y, and Sato M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 4305-4305
  • DOI: 10.1007/978-3-030-05542-4_3
  • ISBN: 9783030055417, 9783030055424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Abnormal social interaction in NSF knockout and SERT expressing neuron-specific NSF knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Iwata K, Fukazawa Y, Matsuzaki H
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] Autistic Phenotype in the N-Ethylmaleimide Sensitive Factor Gene Lacking Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Iwata K, Ishikawa Y, Fukazawa Y, Matsuzaki H
  • 学会等名: INSAR2019
  • 国際学会
• [学会発表] Autism-related deficits via dysregulated NSF-dependent membrane protein trafficking (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Iwata K, Ishikawa Y, Fukazawa Y, Matsuzaki H
  • 学会等名: ISN-ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoinositide responsive Phldb2 is crucial for LTP regulating synaptic NMDA and AMPA receptor density and PSD95 turnover (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie MJ, Ishikawa Y, Yagi H, Fukazawa Y, Sato M
  • 学会等名: Society For Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Abnormal synaptic plasticity in the autistic like the N-ethylmaleimide sensitive factor knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝 敏カク、岩田圭子、石川保幸、深澤有吾、松﨑秀夫
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] NSF ノックアウトマウスを用いた新たな精神疾患モデルの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝 敏カク
  • 学会等名: 第20回ORIGIN神経科学研究会
• [学会発表] Reduced social interaction and communication in N-ethylmaleimide sensitive factor knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Min-Jue Xie, Keiko Iwata, Yugo Fukazawa, Hideo Matsuzaki
  • 学会等名: 第41回日本神経神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 自閉症様のNSFヘテロノックアウトマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 謝敏かく、松﨑秀夫
  • 学会等名: 第19回ORIGIN神経科学研究会
• [学会発表] Abnormal membrane protein trafficking in the autistic like the N-ethylmaleimide sensitive factor knockout mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Min-Jue Xie, Keiko Iwata, Yugo Fukazawa, Hideo Matsuzaki
  • 学会等名: Society For Neuroscience 2018
  • 国際学会