糖尿病合併症における核内糖修飾アクチンの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06840
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 秋元 義弘 杏林大学, 医学部, 教授 (60184115)
• 研究分担者: 宮東 昭彦 杏林大学, 医学部, 准教授 (80255398)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 糖尿病合併症 / 糖修飾アクチン / O-GlcNAc / リン酸化 / 腎臓 / 網膜 / 坐骨神経 / 糖尿病 / アクチン / O-GlcNAc化 / 腎症 / OGT / OGA / GKラット / 糖修飾 / 核内 / 核

研究成果の概要

糖修飾（O-GlcNAc化）アクチン抗体を作製し、免疫染色により正常のWistarラットと糖尿病モデルGKラットならびに健常人と糖尿病患者の組織における発現を比較検討した結果、特に糖尿病の腎臓において糖修飾アクチンが核と細胞質でいずれも増加していることが明らかになった。
さらに、糖修飾アクチンと相互作用する核内タンパク質を調べるため、正常と糖尿病ラット腎臓の核画分タンパク質を、免疫沈降ならびにマススペクトロメトリーを行い、糖尿病で特に増加するタンパク質を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖修飾アクチンが核内でどのような役割を担っているかについての研究は、国内外を通じていまだ行われていない。本研究は、従来、糖尿病性合併症を起こすとして考えられていた病因に加えて、さらに核内アクチンの糖修飾（O-GlcNAc化）という観点から検討するところが独創的な点である。新たな病因の分子機序の解明に寄与すると考えられる。また、核内アクチンのO-GlcNAc化の程度を測定し、その亢進を抑制することができれば糖尿病合併症の診断、予防や治療に向けた基礎的知見として役立つことが期待される。本研究の進展により、将来的には糖尿病合併症の新しい治療法開発へと応用されることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of Georgia(米国)
• [雑誌論文] A novel podocyte protein, R3h domain containing-like, inhibits TGF-β-induced p38 MAPK and regulates the structure of podocytes and glomerular basement membrane (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Takahiro、Takemoto Minoru、Akimoto Yoshihiro、Takada-Watanabe Aki、Yan Kunimasa、Sakamoto Kenichi、Maezawa Yoshiro、Suguro Miyuki、He Liqun、Tryggvason Karl、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 6 号: 6 ページ: 859-876
  • DOI: 10.1007/s00109-021-02050-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Growth inhibition effect on Trypanosoma brucei gambiense by the oxidative stress supplied from low-temperature plasma at atmospheric pressure (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Naoaki、Sivakumar Thillaiampalam、Ikehara Sanae、Akimoto Yoshihiro、Yamaguchi Takashi、Wakai Ken、Ishikawa Kenji、Hori Masaru、Shimizu Tetsuji、Sakakita Hajime、Ikehara Yuzuru
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 60 号: 2 ページ: 020601-020601
  • DOI: 10.35848/1347-4065/abd464
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mucin-type O-glycosylation controls pluripotency in mouse embryonic stem cells via Wnt receptor endocytosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Pecori Federico、Akimoto Yoshihiro、Hanamatsu Hisatoshi、Furukawa Jun-ichi、Shinohara Yasuro、Ikehara Yuzuru、Nishihara Shoko
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 133 号: 20 ページ: 245845-245845
  • DOI: 10.1242/jcs.245845
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toxicity of Gold Nanoparticles in Mice due to Nanoparticle/Drug Interaction Induces Acute Kidney Damage (2020)
  • 著者名/発表者名: Isoda Katsuhiro、Tanaka Anju、Fuzimori Chisaki、Echigoya Miyuki、Taira Yuichiro、Taira Ikuko、Shimizu Yoshimi、Akimoto Yoshihiro、Kawakami Hayato、Ishida Isao
  • 雑誌名: Nanoscale Research Letters 巻: 15 号: 1 ページ: 141-150
  • DOI: 10.1186/s11671-020-03371-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver-specific deletion of Ngly1 causes abnormal nuclear morphology and lipid metabolism under food stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujihira Haruhiko、Masahara-Negishi Yuki、Akimoto Yoshihiro、Hirayama Hiroto、Lee Hyeon-Cheol、Story Benjamin A.、Mueller William F.、Jakob Petra、Clauder-M?nster Sandra、Steinmetz Lars M.、Radhakrishnan Senthil K.、Kawakami Hayato、Kamada Yoshihiro、Miyoshi Eiji、Yokomizo Takehiko、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1866 号: 3 ページ: 165588-165588
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.165588
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] O-GlcNAcylation and phosphorylation of β-actin Ser199 in diabetic nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Akimoto Yoshihiro、Yan Kunimasa、Miura Yuri、Tsumoto Hiroki、Toda Tosifusa、Fukutomi Toshiyuki、Sugahara Daisuke、Kudo Akihiko、Arai Tomio、Chiba Yuko、Kaname Shinya、Hart Gerald W.、Endo Tamao、Kawakami Hayato
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 317 号: 5 ページ: F1359-F1374
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00566.2018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fumarate accumulation involved in renal diabetic fibrosis in Goto-Kakizaki rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura Yuri、Hayakawa Atsuko、Kikuchi Shohei、Tsumoto Hiroki、Umezawa Keitaro、Chiba Yuko、Soejima Yurie、Sawabe Motoji、Fukui Koji、Akimoto Yoshihiro、Endo Tamao
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 678 ページ: 108167-108167
  • DOI: 10.1016/j.abb.2019.108167
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β signaling promotes tube-structure-forming growth in pancreatic duct adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Takashi、Ikehara Sanae、Akimoto Yoshihiro、Nakanishi Hayao、Kume Masahiko、Yamamoto Kazuo、Ohara Osamu、Ikehara Yuzuru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11247-11247
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47101-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] R3hdml regulates satellite cell proliferation and differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Kenichi、Furuichi Yasuro、Yamamoto Masashi、Takahashi Megumi、Akimoto Yoshihiro、Ishikawa Takahiro、Shimizu Takahiko、Fujimoto Masanori、Takada‐Watanabe Aki、Hayashi Aiko、Mita Yoshitaka、Manabe Yasuko、Fujii Nobuharu L、Ishibashi Ryoichi、Maezawa Yoshiro、Betsholtz Christer、Yokote Koutaro、Takemoto Minoru
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.15252/embr.201947957
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic diagnostics of the electrical, optical, and physicochemical characteristics of low-temperature atmospheric-pressure helium plasma sources. (2019)
  • 著者名/発表者名: Keigo Takeda, Hiromasa Yamada, Kenji Ishikawa, Hajime Sakakita, Jaeho Kim, Masashi Ueda, Jun-ichiro Ikeda, Yoshihiro Akimoto, Yosky Kataoka, Naoaki Yokoyama, Yuzuru Ikehara, Masaru Hori
  • 雑誌名: J Phys D: Appl Phys 巻: ５２ ページ: 165202-165202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription Factor 21 Is Required for Branching Morphogenesis and Regulates the Gdnf-Axis in Kidney Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Finer G, Maezawa Y, Onay T, Souma T, Scott R, Ide K, Akimoto Y, Li C,Ye M, Zhao X, Baba Y, Minamizuka T, Jin J, Takemoto M, Yokote K, Quaggin SE
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 12 ページ: 2795-2808
  • DOI: 10.1681/asn.2017121278
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucuronylated core 1 glycans are required for precise localization of neuromuscular junctions and normal formation of basement membranes on Drosophila muscles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh K, Akimoto Y, Kondo S, Ichimiya T, Aoki K, Tiemeyer M, Nishihara S
  • 雑誌名: Develop Biol 巻: 436 号: 2 ページ: 108-124
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2018.02.017
  • 査読あり
• [学会発表] 電顕チュートリアル 様々な試料作製法「細胞の構造と機能」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第44回関東支部実技講習会
• [学会発表] 糖修飾・リン酸化ベータ アクチンの核内における役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘，三浦ゆり，宮東昭彦，Hart GW，遠藤玉夫
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会／第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] Mucin-type O-glycosylation regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells via Wnt receptor internalization. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pecori F, Akimoto Y, Hanamatsu H, Furukawa J, Nishihara S
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫電子顕微鏡法の基礎と応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘，宮東昭彦
  • 学会等名: 第45回組織細胞化学講習会
• [学会発表] 大気圧非平衡プラズマを用いた糖鎖機能理解の深化とその利用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池原早苗，秋元義弘，山口高志，榊田創，堀勝，池原譲
  • 学会等名: 第81回応用物理学会秋季学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] T antigen regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells by directly modulating galectin-3 mediated frizzled-5 endocytosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Pecori F, Akimoto Y, Hanamatsu H, Furukawa J, Shinohara Y, Ikehara Y, Nishihara S
  • 学会等名: Annual Meeting of The Society for Glycobiology
  • 国際学会
• [学会発表] α1,2 フコシル化糖鎖の発現分布はマウス大腸長軸方向において異なる (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅原大介，秋元義弘，川上速人
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [学会発表] Frizzled-5のT抗原は、マウス胚性幹細胞の多能性を調節する (2020)
  • 著者名/発表者名: ペーコリ・フェデリーコ，秋元義弘，花松久寿，古川潤一，篠原康郎，池原譲，西原祥子
  • 学会等名: 第39回日本糖質学会年会
• [学会発表] Galectin-3 binding to t antigen directly modulates Wnt signaling via frizzled-5 endocytosis in mouse embryonic stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Pecori F, Akimoto Y, Hanamatsu H, Furukawa J, Shinohara Y, Ikehara Y, Nishihara S
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 糖尿病性腎症における糖修飾アクチンの免疫組織化学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘，楊國昌，三浦ゆり，津元裕樹，戸田年総，福冨俊之，菅原大介，宮東昭彦，新井冨生，千葉優子，要伸也，Hart GW，遠藤玉夫，川上速人
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Histochemical analysis of galactose-binding lectin galectin: galectin expression in healing wounded skin treated with low-temperature plasma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Akimoto
  • 学会等名: China-Japan High-end Forum on Medical and Health Cooperation.
  • 招待講演
• [学会発表] 糖修飾（O-GlcNAc化）と糖尿病性腎症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘
  • 学会等名: 第47回 腎研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病モデルGKラットの坐骨神経、網膜における糖修飾アクチンの局在 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘、三浦ゆり、福冨俊之、菅原大介、宮東昭彦、Gerald W Hart、遠藤玉夫、楊國昌、川上速人
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] ラット腎臓におけるリン酸化アクチンと糖修飾アクチンの局在 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘, 楊 國昌, 三浦ゆり, 津元裕樹, 岩本真知子, 戸田年総, 福冨俊之, 菅原大介, 宮東昭彦，Hart Gerald W, 川上速人
  • 学会等名: 第59回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [図書] Comprehensive Glycoscience, 2nd Edition (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Akimoto, Yuri Miura, Tamao Endo, Gerald W Hart
  • 総ページ数: 3355
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780128194751
• [図書] 組織細胞化学2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘，宮東昭彦
  • 総ページ数: 250
  • 出版者: 学際企画
  • ISBN: 4906514952
• [図書] Glycoscience: Basic Science to Applications (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo K, Kizuka Y, Taniguchi N, Takahashi M, Yanagisawa K, Kitazume S, Furukawa K, Ohmi Y, Furukawa K, Akimoto Y
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811358555
• [図書] 組織細胞化学2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋元義弘
  • 総ページ数: 233
  • 出版者: 学際企画
  • ISBN: 9784906514946
• [図書] Plasma Medical Science (2018)
  • 著者名/発表者名: Akimoto Y, Ikehara S, Yamaguchi T, Kim J, Kawakami H, Shimizu N, Hori M, Sakakita H, Ikehara Y
  • 総ページ数: 458
  • 出版者: Academic Press
  • ISBN: 9780128150054
• [備考] 顕微解剖学教室ホームページ
  • URL: http://www.kyorin-u.ac.jp/univ/user/medicine/anat2/