| 研究課題/領域番号 |
18K06855
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
|
|---|
| 研究機関 | 高知大学 |
|---|
研究代表者 |
安川 孝史 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (60291936)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
|
|---|
| キーワード | アルツハイマー病 / ユビキチンリガーゼ / NRBP1 / BRI2 / BRI3 / アミロイドβ |
|---|
| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病（AD）は、βアミロイド(Aβ)の蓄積が引き金となる。Aβの生成と凝集は、抗AD因子であるBRI2とBRI3によって抑制される。私たちは、NRBP1が、Cullin-RINGユビキチンリガーゼの基質認識タンパク質として機能し、BRI2/BRI3を選択的に分解に導くことを見出した。さらに神経細胞においてNRBP1をノックダウンすると、BRI2/BRI3タンパク量が増加し、Aβ産生が有意に抑制された。そこで、NRBP1とその基質BRI2/BRI3との相互作用の阻害は、ADの治療戦略として有用であると考えられたため、その阻害剤探索のためのスクリーニング系の構築を図った。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
まだ詳細な機能がよく分かっていないNRBP1が、基質認識タンパク質として2量体化してCul2ならびにCul4Aと結合してヘテロ2量体型のユビキチンリガーゼ複合体を形成、抗アルツハイマー病因子であるBRI2/BRI3を選択的にユビキチン化して分解に導くことを明らかにした。そして、NRBP1-ユビキチンリガーゼと基質BRI2/BRI3間の相互作用を阻害する化合物が、細胞内BRI2/BRI3のタンパク質量を増加させることで両因子のもつ抗AD作用を増強する新規アルツハイマー病治療薬になり得る可能性があることを示した。
|
