| 研究課題/領域番号 |
18K06885
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
佐藤 岳哉 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (10312696)
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| 研究分担者 |
戸田 法子 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50375052)
斎藤 将樹 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50400271)
野村 亮介 東北大学, 大学病院, 助教 (90400358)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | オートファジー / 薬物 / 抗ガン剤 / 薬物障害 / Rab / SNARE / ミトコンドリア / LC3B / 薬剤誘発性心筋症 |
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| 研究成果の概要 |
ドキソルビシンは、有効な抗がん剤であるが、心臓に対する致死的毒性を示す。その分子機構は不明な点が多い。本研究ではドキソルビシンがオートファジーを阻害する分子機構を検討した。ドキソルビシンはオートファジーを活性化する。活性化オートファジーは途中で阻害され、オートファジーは完結しない。ドキソルビシンによるオートファジー阻害部位はオートファゴソームとリソソームの融合阻害であった。さらにミトコンドリア機能も障害する。そのため、機能障害ミトコンドリアを除去するオートファジーがドキソルビシンで阻害され、そのために機能障害ミトコンドリアの細胞内蓄積・酸化ストレス亢進による心筋細胞死が誘導される。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
抗ガン剤であるドキソルビシンの副作用である心筋障害にオートファジー障害がある。しかしながらその分子機構の詳細は、これまで不明であった。本研究においてドキソルビシンはオートファジーを活性化するが、その途中過程を阻害するために、オートファジーが完結せず、オートファジー不全を起こすことを見出した。
今後、この問題に着目して、ドキソルビシンのオートファジー不全を改善する方法を見出すことにより、ドキソルビシン誘発心筋障害を軽減することができると期待される。
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