神経精神疾患治療創薬を目指したD-セリン動態制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06888
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 森 寿 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00239617)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: セリンラセマーゼ / D-セリン / NMDA受容体 / セリンシャトル仮説 / 遺伝子発現制御 / トランスジェニックマウス

研究成果の概要

脳では、アストロサイトで産生された L-セリンが神経細胞に輸送され、セリン異性化酵素 (SRR) でD-セリンとなり機能しているとの「セリンシャトル仮説」が提唱されているが、個体レベルでの検証は行われていない。そこで、神経細胞およびアストロサイト特異的にD-セリンを分解できる新たなマウス系統を作製し解析したところ、両系統マウスとも脳内D-セリンの低下が観察され、アストロサイトから神経細胞へのD-セリン輸送機構の存在が新たに示唆された。また、SRRの遺伝子発現を発光計測できるマウス系統を作製し、SRR発現に影響を与える薬物等の同定が可能となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経伝達、神経可塑性、高次脳機能、神経精神疾患に関わるNMDA型グルタミン酸受容体は、内在性のD-セリンによって活性制御を受ける。脳内のD-セリン動態機構は十分には明らかされていない。本研究では、新たな遺伝子組換えマウス系統を作製して解析し、D-セリンがアストロサイトから神経細胞に輸送され細胞間で分布の平衡を保つ機構の存在が示唆された。またD-セリン合成を担うセリン異性化酵素の遺伝子発現を生体発光で計測できるマウス系統の作製にも初めて成功した。本研究成果には、D-セリン動態を明らかにする学術的意義の他に、D-セリン操作を介し神経精神疾患への新たな治療薬の開発につながる社会的意義がある。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Biochemistry/TMSS Medical College & Hospital(バングラデシュ)
• [雑誌論文] Generation and characterization of a Meflin-CreERT2 transgenic line for lineage tracing in white adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Takahide, Izumi Hironori, Aslam Muhammad Rahil, Igarashi Yoshiko, Bilal Muhammad, Nishimura Ayumi, Watanabe Yoshiyuki, Nawaz Allah, Kado Tomonobu, Ikuta Koichi, Yamamoto Seiji, Sasahara Masakiyo, Fujisaka Shiho, Yagi Kunimasa, Mori Hisashi, Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248267-e0248267
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Emiko Takao, Risa Kasai, Kaoru Enokida, Kuniko Ida, Masataka Fukuoka, Takayoshi Koike, Hiroo Omatsu, Tokito Yamaguchi, Shiho Takano, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 349 ページ: 577427-577427
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Neurodevelopmental Disorders 巻: 12 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of activity-regulated BDNF expression in the living mouse brain using non-invasive near-infrared bioluminescence imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi Mamoru、Saito Ryohei、Maki Shojiro、Hagiwara Nami、Nakajima Yumena、Mitazaki Satoru、Izumi Hironori、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 122-122
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00665-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular PDGFR-alpha protects against BBB dysfunction after stroke in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Quang Linh、Okuno Noriko、Hamashima Takeru、Dang Son Tung、Fujikawa Miwa、Ishii Yoko、Enomoto Atsushi、Maki Takakuni、Nguyen Hoang Ngoc、Nguyen Van Tuyen、Fujimori Toshihiko、Mori Hisashi、Andrae Johanna、Betsholtz Christer、Takao Keizo、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 24 号: 1 ページ: 35-46
  • DOI: 10.1007/s10456-020-09742-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oligodendrogenesis and Myelin Formation in the Forebrain Require Platelet-derived Growth Factor Receptor-alpha (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamashima Takeru、Ishii Yoko、Nguyen Linh Quang、Okuno Noriko、Sang Yang、Matsushima Takako、Kurashige Yoichi、Takebayashi Hirohide、Mori Hisashi、Fujimori Toshihiko、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 436 ページ: 11-26
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural insights into selective interaction between type IIa receptor protein tyrosine phosphatases and Liprin-α (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakita Maiko、Yamagata Atsushi、Shiroshima Tomoko、Izumi Hironori、Maeda Asami、Sendo Mizuki、Imai Ayako、Kubota Keiko、Goto-Ito Sakurako、Sato Yusuke、Mori Hisashi、Yoshida Tomoyuki、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 649-649
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14516-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced bioluminescent sensor for longitudinal detection of CREB activation in living cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Noda Natsumi、Ishimoto Tetsuya、Mori Hisashi、Ozawa Takeaki
  • 雑誌名: Photochemical & Photobiological Sciences 巻: 18 号: 11 ページ: 2740-2747
  • DOI: 10.1039/c9pp00249a
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new bioluminescence-based tool for modulating target proteins in live cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Tetsuya、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 18239-18239
  • DOI: 10.1038/s41598-019-54712-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening inducers of neuronal BDNF gene transcription using primary cortical cell cultures from BDNF-luciferase transgenic mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi Mamoru、Okuno Yui、Nakayama Hironori、Nakano Aoi、Mori Hisashi、Mitazaki Satoru、Nakano Yuka、Toume Kazufumi、Jo Michiko、Takasaki Ichiro、Watanabe Kazuki、Shibahara Naotoshi、Komatsu Katsuko、Tabuchi Akiko、Tsuda Masaaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11833-11833
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48361-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Powerful Homeostatic Control of Oligodendroglial Lineage by PDGFRα in Adult Brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Dang Thanh Chung、Ishii Yoko、Nguyen Van De、Yamamoto Seiji、Hamashima Takeru、Okuno Noriko、Nguyen Quang Linh、Sang Yang、Ohkawa Noriaki、Saitoh Yoshito、Shehata Mohammad、Takakura Nobuyuki、Fujimori Toshihiko、Inokuchi Kaoru、Mori Hisashi、Andrae Johanna、Betsholtz Christer、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 27 号: 4 ページ: 1073-1089.e5
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bioluminescence imaging of Arc expression in mouse brain under acute and chronic exposure to pesticides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi, H., Ishimoto, T., Yamamoto, H., Mori, H.
  • 雑誌名: Neurotoxicology 巻: 71 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.neuro.2018.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serine racemase deletion attenuates neurodegeneration and microvascular damage in diabetic retinopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozaki H, Inoue R, Matsushima T, Sasahara M, Hayashi A, Mori H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: e0190864-e0190864
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis, and evaluation of novel inhibitors for wild-type human serine racemase. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahara S, Nakagawa K, Uchiyama T, Yoshida T, Matsumoto K, Kawasumi Y, Mizuguchi M, Obita T, Watanabe Y, Hayakawa D, Gouda H, Mori H, Toyooka N.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 28 号: 3 ページ: 441-445
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment in extinction of cued fear memory in syntenin-1 knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Talukdar G, Inoue R, Yoshida T, Mori H.
  • 雑誌名: Neurobiol Learn Mem 巻: 149 ページ: 58-67
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2018.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dissociated role of D-serine in extinction during consolidation vs. reconsolidation of context conditioned fear. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Talukdar G, Takao K, Miyakawa T, Mori H.
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 11 ページ: 161-161
  • DOI: 10.3389/fnmol.2018.00161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory cytokine-mediated induction of serine racemase in atopic dermatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Y, Rehman MU, Nakagawa M, Matsukuma S, Makino T, Mori H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med 巻: ー 号: 6 ページ: 3133-3138
  • DOI: 10.1111/jcmm.13592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of serine racemase confers D-serine -dependent resilience to chronic social defeat stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong C, Zhang JC, Ren Q, Ma M, Qu Y, Zhang K, Yao W, Ishima T, Mori H, Hashimoto K.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 116 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor-mediated amygdalar metaplasticity underlies adaptive modulation of fear memory by stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Abdou K, Hayashi-Tanaka A, Muramatsu SI, Mino K, Inokuchi K, Mori H.
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.34135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtpd遺伝子の微小エクソン選択調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第38回大会
• [学会発表] Gastrin-releasing Peptide Neurons in the Suprachiasmatic Nucleus Play an Essential Role in Behavioral Circadian Rhysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Ruth Li, Arisa Hirano, Takeshi Sakurai, Hisashi Mori, Ran Inoue
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Both D-serine siganling and hippocampal neurogenesis are required for maintaining remote contextual fear memory following repeated memory retrievals (2020)
  • 著者名/発表者名: Xiance Ni, Ran Inoue, Hisashi Mori
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] Microexon splicing of Ptprd gene controls locomotor activity and social behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayako Tabata-Imai, Mizuki Sendo, Hironori Izumi, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtprd遺伝子微小エクソンの選択的スプライシング調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 第67回中部日本生理学会
• [学会発表] D-serineは脊索動物ホヤの変態時に表皮細胞からの細胞外基質の分泌を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: Krasovec Gabriel, 保住 暁子, 吉田 知之, 濱田 麻友子, 白石 慧, 佐竹 炎, 堀江 健生, 森 寿, 笹倉 靖徳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] Durable fear memory after repeated memory retreaval requires D-serine and intact adult hipocampal neurogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Ni X, Mori H.
  • 学会等名: IDAR2019
  • 国際学会
• [学会発表] Erasure of remote contextual fear memory by blocking both D-serine signaling pathway and adult hippocampal neurogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Ni X, Mori H.
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会年会
• [学会発表] 発光蛋白質を用いた新しい細胞内蛋白質機能操作法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石本哲也、森寿
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 遺伝子操作マウスを用いたセリンラセマーゼとD-セリンの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 寿
  • 学会等名: D-アミノ酸学会第３回ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] The opposite role of D-serine in immediate and retrieval extinction of contextual fear memory. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori H.
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 恐怖記憶の消去における脳内D-セリンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 蘭, Talukdar Gourango, 森 寿
  • 学会等名: 第14回D-アミノ酸学会学術講演会
• [図書] Ketamine; From Abused Drug to Rapid-Acting Antidepressant. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori, H. Site of ketamine action on the NMDA receptor. (p47-67)
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811529016
• [図書] 脳神経化学、 5章「興奮性神経伝達物質とそれらの受容体のダイナミクス」p44-54. (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上蘭、森寿
  • 総ページ数: 368
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 4759817263
• [備考] 富山大学学術研究部医学系 医学部 分子神経科学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html
• [備考] 富山大学分子神経科学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html