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ホスホランバンを標的とした新たな環状ペプチド薬の創出と心不全治療薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18K06892
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48030:薬理学関連
研究機関山口大学

研究代表者

本田 健  山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30457311)

研究分担者 酒井 大樹  山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40464367)
乾 誠  山口大学, その他部局等, 名誉教授 (70223237)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード心筋細胞 / 心不全 / ペプチド医薬 / 細胞内導入 / ペプチド / ホスホランバン / 環状ペプチド
研究成果の概要

心不全では、心筋小胞体膜にあるCa2+ポンプの機能が強く障害されている。このポンプを抑制している小胞体膜蛋白質ホスホランバン(PLN)の機能阻害により、ポンプ活性が向上し、心不全の改善が見られる。そのため、PLNは創薬標的として大変注目されてきたが、未だ有用な薬物はない。本研究では、PLN標的バイオ医薬を開発するため環状ペプチドに着目し、分子進化法を基盤とする網羅的探索にてPLN機能を阻害する環状ペプチドを見出した。さらに、以前開発した心筋特異的に細胞内へ侵入するベクター分子を用いて心筋内送達システムを構築し、当該ペプチドが心機能を亢進しうる可能性を見出し、新たな心不全治療薬への端緒を拓いた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現行の強心薬は細胞外からのCa2+流入を増加するため、SERCA機能の低下した心不全では細胞質内Ca2+濃度の過剰増加(Ca2+過負荷)が起きやすく、毒性が生じやすい。一方、SERCA系のみの増強は、細胞外からのCa2+流入に依存せずに収縮力の増強をもたらす。また、PLNはSERCAと異なり刺激伝導系には発現せず、本研究のようにPLNを標的とすれば、心拍への影響も少ない理想的な心不全治療薬の開発が可能となる。実現すれば急性及び慢性心不全の両方に有効で、現状では移植以外に救命の手段が無い重症心不全の治療法の選択肢にもなり得るため、社会的貢献度は大きいと思われる。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Calcium/calmodulin-dependent regulation of Rac GTPases and Akt in histamine-induced chemotaxis of mast cells2021

    • 著者名/発表者名
      Honda Takeshi、Nishio Yusuke、Sakai Hiroki、Asagiri Masataka、Yoshimura Kiyoshi、Inui Makoto、Kuramasu Atsuo
    • 雑誌名

      Cellular Signalling

      巻: 83 ページ: 109973-109973

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2021.109973

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] PDZRN3 protects against apoptosis in myoblasts by maintaining cyclin A2 expression2020

    • 著者名/発表者名
      Honda T, Inui M
    • 雑誌名

      Scientific reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 1140-1140

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58116-1

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PDZRN3 regulates differentiation of myoblasts into myotubes through transcriptional and posttranslational control of Id22019

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Honda, Makoto Inui
    • 雑誌名

      Journal of Cellular Physiology

      巻: 234 号: 3 ページ: 2963-2963

    • DOI

      10.1002/jcp.27113

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] A novel intracellular drug-delivery system specific for cardiomyocytes using RNA aptamer2021

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Honda, Hiroki Sakai, Makoto Inui
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Anti-apoptotic function of PDZRN3 protein in myoblasts2020

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Honda, Ukyo Shinagawa, Yu Mizuno, Yuki Yokosuka, Makoto Inui
    • 学会等名
      日本薬理学会本会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] PDZRN3蛋白質はサイクリンA2を介して筋芽細胞のアポトーシスを制御する2019

    • 著者名/発表者名
      本田 健、品川 右京、水野 優、横須賀 由季、乾 誠
    • 学会等名
      日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 山口大学大学院医学系研究科 薬理学講座

    • URL

      https://ds0n.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~yakuri/

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 山口大学医学部医学科薬理学講座

    • URL

      http://www.med.yamaguchi-u.ac.jp/medicine/chair/basic_06.html

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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