ミトコンドリアストレス応答におけるGCN1L1の機能解析

• 研究課題/領域番号: 18K06910
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 葛西 秋宅 弘前大学, 医学研究科, 助教 (20609664)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Gcn1 / アミノ酸飢餓応答 / 統合的ストレス応答 / タモキシフェン / 体重減少 / Gcn2 / Tamoxifen / Cre/loxP / Body weight loss / Amino acid starvation / GCN1L1 / ミトコンドリアストレス / GCN2 / eIF2α / ATF4

研究成果の概要

真核生物で広く保存されるリボソーム結合タンパク質Gcn1はアミノ酸飢餓に応答した翻訳抑制およびアミノ酸合成促進に必須の分子である。Gcn1ノックアウトマウスは胎生期の成長遅延により致死となることから、本研究ではタモキシフェン誘導性CreおよびGcn1 floxマウスを用いて、成獣での条件付きGcn1ノックアウトマウスを作製して表現型を解析した。その結果、タモキシフェン投与による顕著な体重減少を示し、血糖値の低下と肝臓脂肪および白色脂肪組織の減少が見られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

哺乳類におけるGcn1はアミノ酸飢餓応答だけでなく、非飢餓状態においても細胞周期の進行や胎児期での成長にも関わることを明らかにしたが、その分子機構は不明である。本研究では成獣マウスにおけるGcn1のノックアウトにより、Gcn1がタモキシフェン毒性による異化代謝亢進を抑制している可能性が示唆された。近年、ミトコンドリア脱共役剤であるBAM15によっても同様の現象が報告されており、Gcn1がミトコンドリア機能維持に関わる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2とATF4の相互作用を基盤にした未病気における疾患予防法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、多田羅洋太、三村純正、伊東健
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 36 ページ: 80-84
• [雑誌論文] ストレス応答性転写因子Nrf2とATF4の相互作用を基盤にした疾患予防・アンチエイジング法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、清水直、多田羅洋太、三村純正、伊東健
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35 ページ: 60-64
• [雑誌論文] Ribosome binding protein GNC1 regulates the cell cycle and cell proliferation and is essential for the embryonic development of mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H,Kasai S,Mimura J,Ye P,Inose-Maruyama A,Tanji K,Wakabayashi K,Mizuno S,Sugiyama F,Takahashi S,Sato T,Ozaki T,Cavener DR,Yamamoto M,Itoh K
  • 雑誌名: PloS Genet. 巻: 16 号: 4 ページ: e1008693-e1008693
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Ribosome binding protein Gcn1 knockout mice exhibit embryonic lethality with growth retardation (2020)
  • 著者名/発表者名: 葛西 秋宅、劉 君、山嵜 博未、三村 純正、伊東 健
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Ribosome binding protein GCN1L1 knockout mice exhibit embryonic lethality with growth retardation and reduced cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuya Kasai, Hiromi Yamazaki, Junsei Mimura, Peng Ye, Atsushi Inose-Maruyama, Ken Itoh
  • 学会等名: 9th Biennial Meeting for the Society for Free Radical Research Asia
  • 国際学会
• [学会発表] Body weight loss in postnatal GCN1L1 knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Jun Liu, Shuya Kasai, Hiromi Yamazaki, Junsei Mimura, Ken Itoh
  • 学会等名: 第1回弘前メディカルサイエンスフォーラム
• [学会発表] Involvement of GCN1L1-GCN2 in mitochondrial dysfunction-induced ATF4 activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuya Kasai, Ken Itoh
  • 学会等名: Keystone symposia, Mitochondrial Biology in Heart and Skeletal Muscle
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリアストレスによるATF4活性化とGCN1L1-GCN2経路の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、山嵜博未、三村純正、伊東健
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ATF4を介したミトコンドリアストレス応答経路におけるGCN1L1-GCN2経路の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 葛西秋宅、山嵜博未、三村純正、伊東健
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会、第18回日本NO学会 合同学術集会