膜受容体PGRMC1の構造的知見を基盤とした生理機能の解明と制御化合物の解析

• 研究課題/領域番号: 18K06921
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20397037)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヘム / 癌 / 脂質代謝 / 金属タンパク質 / 天然有機化合物 / 結晶構造解析 / アポトーシス

研究成果の概要

これまで明らかとした膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御に知見を基に、PGRMC1を標的とする薬剤の選定を行った。これら候補化合物はPGRMC1と結合してEGFRとの会合を阻害することにより、PGRMC1を介したがん増殖を抑制することを見出した。さらに、PGRMC1 cKOマウスによる解析から、高脂肪食による肥満モデルにおいてPGRMC1が脂肪細胞の脂質蓄積を亢進して肥満増強機能を示すことを明らかとした(Commun Biol, 2020)。標的薬剤はこれらの脂質蓄積効果を抑制することから、癌やメタボリックシンドロームに対する新たな治療薬の開発に繋がることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ヘムの細胞内標的分子の網羅的同定というケミカルバイオロジー的な解析を出発点として、分子生物学、構造生物学、細胞生物学、生理学など様々な研究手法を融合させた極めて学際性の高い独創的な研究であるといえる。これらの解析により、未知であったPGRMC1の癌や肝炎などの炎症に対する作用の解明が期待できる。さらにPGRMC1に結合する薬剤も見出しており、この結合様式や制御機構を解明することにより、PGRMC1が関わる疾患に対する予防法や創薬開発の基盤となると考えられ、社会的な意義も非常に大きく成果の発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda Kazufumi、Hishiki Takako、Yamamoto Sohe、Naito Yoshiko、Matsuura Tomomi、Iwaisako Keiko、Masui Toshihiko、Sakuma Tomohiro、Matsubara Osamu、Huang Wilber、Ida Tomoaki、Akaike Takaaki、Masugi Yohei、Sakamoto Michiie、Kato Tomoyasu、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 41 ページ: 101926-101926
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101926
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Hitoshi、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Hida Shigeaki、Taniguchi Shun’ichiro、Takahashi Toshio、Matsui Hidenori、Yasukawa Zenta、Itou Hiroyuki、Takubo Keiyo、Suzuki Hidekazu、Honda Kenya、Handa Hiroshi、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 18 号: 9 ページ: 3000813-3000813
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane associated component 1 enhances obesity progression in mice by facilitating lipid accumulation in adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhata Ryogo、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Tsugawa Hitoshi、Sugiyama Eiji、Hirai Miwa、Yamamoto Takehiro、Koike Ikko、Yoshikawa Noritada、Tanaka Hirotoshi、Koseki Masahiro、Nakae Jun、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 479-479
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01202-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] O-Glycan-Altered Extracellular Vesicles: A Specific Serum Marker Elevated in Pancreatic Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokose, T., et al., Koshiba, S., et al., Kitagawa, Y.（合計32名、本研究者は26番目）
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 9 ページ: 2469-2469
  • DOI: 10.3390/cancers12092469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative Glycomic Analysis of Exosome Subpopulations Derived from Pancreatic Cancer Cell Lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Atsushi、Kuno Atsushi、Yoshida Maki、Wagatsuma Takanori、Sato Takashi、Miyagishi Makoto、Zhao Jing、Suematsu Makoto、Kabe Yasuaki、Narimatsu Hisashi
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 19 号: 6 ページ: 2516-2524
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.0c00200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annexin A1 accounts for an anti-inflammatory binding target of sesamin metabolites. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kabe Y, Takemoto D, Kanai A, Hirai M, Ono Y, Akazawa S, Horikawa M, Kitagawa Y, Handa H, Rogi T, Shibata H, Suematsu M.
  • 雑誌名: npj Science of Food 巻: 4 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41538-020-0064-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibitor ameliorates postischemic renal injury in mice by promoting resynthesis of adenine nucleotides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Kubo A, Miyashita K, Sato M, Hagiwara A, Inoue H, Ryuzaki M, Tamaki M, Hishiki T, Hayakawa N, Kabe Y, Itoh H, Suematsu M.
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 4 号: 22 ページ: 124816-124816
  • DOI: 10.1172/jci.insight.124816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Environmental Optimization Enables Maintenance of Quiescent Hematopoietic Stem Cells Ex Vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Morikawa T, Okinaga A, Hamano F, Hashidate-Yoshida T, Watanuki S, Hishikawa D, Shindou H, Arai F, Kabe Y, Suematsu M, Shimizu T, Takubo K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 1 ページ: 145-158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of high-performance magnetic nanobeads to biological sensing devices (2019)
  • 著者名/発表者名: Kabe Yasuaki、Sakamoto Satoshi、Hatakeyama Mamoru、Yamaguchi Yuki、Suematsu Makoto、Itonaga Makoto、Handa Hiroshi
  • 雑誌名: Analytical and Bioanalytical Chemistry 巻: 411 号: 9 ページ: 1825-1837
  • DOI: 10.1007/s00216-018-1548-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Function and structural regulation of the carbon monoxide (CO)-responsive membrane protein PGRMC1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabe Y, Handa H, Suematsu M.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 63 号: 1 ページ: 12-17
  • DOI: 10.3164/jcbn.17-132
  • NAID: 130007387128
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Highly Sensitive Device for Counting the Number of Disease-Specific Exosomes in Human Sera. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabe Y, Suematsu M, Sakamoto S, Hirai M, Koike I, Hishiki T, Matsuda A, Hasegawa Y, Tsujita K, Ono M, Minegishi N, Hozawa A, Murakami Y, Kubo M, Itonaga M, Handa H.
  • 雑誌名: Clin Chem 巻: 64 号: 10 ページ: 1463-1473
  • DOI: 10.1373/clinchem.2018.291963
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Baicalein Targets GTPase-Mediated Autophagy to Eliminate Liver Tumor-Initiating Stem Cell-Like Cells Resistant to mTORC1 Inhibition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu R, Murali R, Kabe Y, French SW, Chiang YM, Liu S, Sher L, Wang CC, Louie S, Tsukamoto H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 68 号: 5 ページ: 1726-1740
  • DOI: 10.1002/hep.30071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gold-nanofève surface-enhanced Raman spectroscopy visualizes hypotaurine as a robust anti-oxidant consumed in cancer survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Naya M, Yamamoto T, Hishiki T, Tani T, Takahashi H, Kubo A, Koike D, Itoh M, Ohmura M, Kabe Y, Sugiura Y, Hiraoka N, Morikawa T, Takubo K, Suina K, Nagashima H, Sampetrean O, Nagano O, Saya H, Yamazoe S, Watanabe H, Suematsu M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1561-1561
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03899-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Development of a medical application using nano-beads technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe
  • 学会等名: The 92nd Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 膵臓がん検出方法及び膵臓がん検出キット (2020)
  • 発明者名: 株式会社JVCケンウッド、学校法人慶應義塾
  • 権利者名: 株式会社JVCケンウッド、学校法人慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020