| 研究課題/領域番号 |
18K06946
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
谷口 隆信 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60217130)
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| 研究分担者 |
矢澤 隆志 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00334813)
加藤 剛志 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (60194833)
宇和田 淳介 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70580314)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | TNF / MAP kinase / p38 / ADM17 / STIM1 / SOCE / ADAM17 / 炎症性腸疾患 / ムスカリン受容体 / TNF-α / 腸上皮バリア / TACE |
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| 研究成果の概要 |
腸上皮細胞においてはムスカリンM3受容体活性化に引き続くstore-operated calcium entry (SOCE)がp38MAPキナーゼを正に制御し、プロテアーゼであるADAM17を活性化してTNFRを切断/可溶化することによりTNF-α経路を遮断し、炎症の拡散進展を抑制していると考えられた。この研究の過程でp38MAPキナーゼを阻害する物質としてPNU-120596を見出した。この物質はα7 nAChRのpositive allosteric modulatorとして広く用いられているが、p38MAPキナーゼに直接結合してα7 nAChRを介することなく阻害作用を発揮していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腸上皮バリアが破綻すると外来抗原や微生物が侵入し、マクロファージなどの免疫細胞が遊走浸潤して対抗し、TNF-αをはじめとする炎症促進因子を放出して腸上皮バリア機能をさらに低下させるという悪循環が生じ、このことは炎症性腸疾患の病態との関わりが深い。我々の研究成果はムスカリン受容体刺激がTNF-α converting enzyme(TACE)を活性化してTNF-α受容体(TNFR)の密度を低下させると同時に、その可溶化された断片(sTNFR)がTNF-α自体を中和してTNF-α経路を抑制していることを示し、炎症性腸疾患の新しい治療法の可能性を示したものである。
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