| 研究課題/領域番号 |
18K06959
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
麻生 悌二郎 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (20291289)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 認知症 / アルツハイマー病 / ユビキチンリガーゼ / NRBP1 / BRI2/ITM2 / BRI3/ITM2C / Cullin-RING ligase / Elongin / BRI2/ITM2B / BRI2 / BRI3 / Cullin RING ligase / Cullin / 認知症治療薬 |
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| 研究成果の概要 |
機能未知であったNRBP1がTSC22D3とTSC22D4の分子シャペロン機能により二量体化し、基質認識タンパク質としてCul2及びCul4Aと結合してヘテロ二量体構造のNRBP1-ユビキチンリガーゼ（E3）複合体を形成することを見出した。さらに、NRBP1-E3がAmyloid betaの産生及び凝集の生理的抑制因子であるBRI2とBRI3を選択的にユビキチン（Ub）化してプロテアソームによる分解へと導くことを明らかにした。また、神経系細胞におけるNRBP1の機能阻害が、細胞内BRI2/BRI3量の増加とAmyloid beta産生量の有意な減少を誘導することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
学術的意義：NRBP1のBC-boxに重複してDDB1の結合配列H-boxが存在することを見出し、ホモ二量体化したNRBP1がBC-box、H-boxを介してそれぞれCul2、Cul4Aと結合、ヘテロ二量体構造のCullin-RING型E3を形成することを世界で初めて示した。さらに、①基質の高度のUb化に当該E3の非対称な構造が有利に働くこと、②他の多くの基質認識タンパク質のBC-boxにもH-boxが重複して存在することを示した。
社会的意義：NRBP1とBRI2/BRI3間の相互作用の阻害は、両因子機能の人為的な活性化に繋がり、アルツハイマー病に対する根本治療薬の開発に資する可能性を示した。
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