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細胞膜の維持・修復のメカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 18K06965
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関札幌医科大学

研究代表者

堀尾 嘉幸  札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードSIRT1 / 細胞膜 / 筋ジストロフィー / 膜修復 / ノックアウトマウス / 骨格筋 / 細胞膜修復 / 運動 / クレアチンキナーゼ / 筋力 / 修復 / 筋芽細胞 / 筋細胞 / muscular dystrophy / membrane repair / mdx mice / imaging
研究成果の概要

蛋白質脱アセチル化酵素SIRT1の筋機能を調べるため骨格筋特異的SIRT1ノックアウト(SIRT1-MKO)マウスを作成した。SIRT1-MKOマウス骨格筋は脆弱で崩壊しやすく筋ジストロフィー症状を示し、SIRT1が骨格筋の維持に必要であることを明らかとした。さらに、C2C12筋芽細胞および筋細胞を用いて、SIRT1が細胞膜の修復に働くことを世界で初めて明らかとした。これまでSIRT1の活性化が筋ジストロフィーの治療に有効であることを示してきたが、そのメカニズムにSIRT1による細胞膜修復が関与する可能性を本研究は示し、細胞膜修復の促進が筋ジストロフィーの新しい治療戦略であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はSIRT1が細胞膜の修復に必要であることを世界で初めて示した。我々はSIRT1活性化薬のレスベラトロールの投与がマウス筋ジストロフィーのみならず人の筋ジストロフィーにも有効であることを示してきたが、そのメカニズムに膜修復の促進が関与することが本研究により示された。これまでエクソンスキッピングによる筋の機能保持が新しい筋ジストロフィー治療法となってはいるが効果はきわめて限定的でさらにきわめて高価な治療費用が必要である。本研究では発想を根本的に変えた膜修復促進という従来とは全く異なる治療戦略が様々なタイプの筋ジストロフィーの治療に応用できる可能性を強く示している。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Resveratrol improves motor function in patients with muscular dystrophies: an open-label, single-arm, phase IIa study2020

    • 著者名/発表者名
      Kawamura Kentaro、Fukumura Shinobu、Nikaido Koki、Tachi Nobutada、Kozuka Naoki、Seino Tsugumi、Hatakeyama Kingya、Mori Mitsuru、Ito Yoichi M.、Takami Akiyoshi、Hinotsu Shiro、Kuno Atsushi、Kawasaki Yukihiko、Horio Yoshiyuki、Tsutsumi Hiroyuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41598-020-77197-6

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SIRT1 deficiency interferes with membrane resealing after cell membrane injury2019

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara Daisuke、Iwahara Naotoshi、Sebori Rio、Hosoda Ryusuke、Shimohama Shun、Kuno Atsushi、Horio Yoshiyuki
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 14 号: 6 ページ: e0218329-e0218329

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0218329

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] SIRT1 activators ameliorate the ability of cell membrane repair.2020

    • 著者名/発表者名
      畔上空也
    • 学会等名
      日本薬理学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] レスベラトロールの生体作用とその標的としてのタンパク質脱アセチル化酵素SIRT12019

    • 著者名/発表者名
      堀尾嘉幸
    • 学会等名
      日本生化学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 札幌医科大学薬理学講座ホームページ

    • URL

      https://web.sapmed.ac.jp/pharmacology/index.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 札幌医科大学医学部薬理学講座

    • URL

      https://web.sapmed.ac.jp/pharmacology/index.html

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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