研究課題
基盤研究(C)
代表者はこれまでの研究から、酵母では、N-ミリストイル化修飾がプロテアソームを核内に係留し、様々な核タンパク質の分解を促すことで、ストレス環境下での生育を増加させることを明らかにしてきた。微小環境ストレス下の癌でプロテアソームの核への蓄積と抗癌剤耐性の亢進が認められること、多くの癌でN-ミリストイル化酵素の発現が亢進していることから、本研究では、がんにおける本修飾の生理的意義に着目した。修飾部位変異細胞株および癌細胞株を用いたユビキチン化プロテオームの解析等を行った結果、本修飾がヒトにおいても、がんのストレス応答に関わる様々なタンパク質の制御に関わることが示唆された。
プロテアソームには多数の翻訳後修飾部位が存在するが、ヒトにおける生理機能についてはほとんど情報がなかった。本研究により、プロテアソームサブユニット中唯一の脂質修飾として知られるN-ミリストイル化が、微小環境ストレスを含むがんのストレス応答に関わる様々なタンパク質の分解に関わる可能性が初めて示唆された。本研究で得られた知見は将来的に、多発性骨髄腫の治療薬であり悪性度の高い膵臓癌などの新規治療薬としても期待される、プロテアソーム阻害剤の作用機序の解明や適用疾患・薬効予測法の探索研究にもつながっていくものと期待される。
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