直鎖状ユビキチン鎖を介した生体防御応答の制御とその破綻に伴う疾患発症

• 研究課題/領域番号: 18K06967
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
• 研究分担者: 徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 直鎖状ユビキチン鎖 / 炎症性疾患 / T細胞受容体 / NDP52 / NF-kB / 細胞死

研究成果の概要

近年、NF-kBを含む生体防御応答の新たな制御因子として、LUBACにより産生される直鎖状ユビキチン鎖が注目を集めている。本研究において申請者は、LUBACに対する特異的阻害剤を同定し、その作用機序の詳細を明らかにすると共に、B細胞リンパ腫の増殖や、乾癬病態を抑制することなどを示した。また、T細胞における抗原受容体(TCR)刺激に伴うNF-kB活性化への直鎖状ユビキチン鎖の寄与を明らかにした他、NDP52によるユビキチン結合能依存的なNF-kB活性やTNF-a誘導性アポトーシスの制御、直鎖状ユビキチン鎖と協調したサルモネラ菌の分解(xenophagy)の制御を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞内で直鎖状ユビキチン鎖を産生する唯一のユビキチンリガーゼであるLUBACの機能破綻は、様々な疾患の発症と密接に関連する事が数多く報告されている。特に、ABC-DLBCL（活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）は薬の効きにくい悪性リンパ腫であることが知られ、また、乾癬に対しても未だ有効な治療法は確立されておらず、現在、新たな視点に基づいた創薬ターゲットの創出が急務とされている。本研究において申請者らが同定した新規LUBAC阻害剤（HOIPIN）は、B細胞リンパ腫や乾癬の病態を抑制する事から、今後、これら疾患に対する新たな治療薬シーズとしての医療応用を期待したい。

研究成果

• [雑誌論文] The synchronized gene expression of retrotransposons and type I interferon in dermatomyositis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Y, Shimizu A, Kanai S, Oikawa D, Tokunaga F, Tsukagoshi H, Ishikawa O.
  • 雑誌名: Journal of American Academy of Dermatology 巻: 84 号: 4 ページ: 1103-1105
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 6His-tagged Recombinant Human Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species (2021)
  • 著者名/発表者名: Ninh Quoc Dat, Le Thi Thanh Thuy, Vu Ngoc Hieu, Fuminori Tokunaga, Massimo Pinzani, and Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 0-0 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/hep.31752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crosstalk Between NDP52 and LUBAC in Innate Immune Responses, Cell Death, and Xenophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 635475-635475
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Plos One 巻: - 号: 3 ページ: e0248158-e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 直鎖状ユビキチン鎖の神経変性疾患への関与とLUBAC阻害剤の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 及川 大輔、伊東 秀文、徳永 文稔
  • 雑誌名: 生化学 巻: 92 号: 1 ページ: 28-34
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2020.920028
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2020-02-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular and Mathematical Analyses of LUBAC Involvement in T Cell Receptor-Mediated NF-κB Activation Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: D.Oikawa, N.Hatanaka, T.Suzuki, F.Tokunaga
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 601926-601926
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.601926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitin code: Its writer, erasers, decoders, inhibitors, and implications in disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Sato Y, Ito H, and Tokunaga F.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 9 ページ: 3381-3381
  • DOI: 10.3390/ijms21093381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subquinocin, a small molecule inhibitor of CYLD and USP-family deubiquitinating enzymes, promotes NF-κB signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Satoshi、Sato Yusuke、Oikawa Daisuke、Goto Eiji、Fukai Shuya、Tokunaga Fuminori、Takahashi Hirotaka、Sawasaki Tatsuya
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Sato Y, Ohtake F, Komakura K, Hanada K, Sugawara K, Terawaki S, Mizukami Y, Phuong HT, Iio K, Obika S, Fukushi M, Irie T, Tsuruta D, Sakamoto S, Tanaka K, Saeki Y, Fukai S, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: -
• [雑誌論文] Small-molecule inhibitors of linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), HOIPINs, suppress NF-κB signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Ken、Oikawa Daisuke、Iio Kiyosei、Obika Shingo、Hori Yuji、Urashima Toshiki、Ayukawa Kumiko、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 509 号: 3 ページ: 700-706
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Rat Monoclonal Antibodies Specific for DZIP3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Daisuke、Shiota Masayuki、Tokunaga Fuminori、Wanibuchi Hideki
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 37 号: 3 ページ: 153-157
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In-frame Val 216 -Ser 217 deletion of KIT in mild piebaldism causes aberrant secretion and SCF response (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Mai、Ishikawa Osamu、Oikawa Daisuke、Amano Hiroo、Yasuda Masahito、Kaira Kyoichi、Ishida-Yamamoto Akemi、Nakano Hajime、Sawamura Daisuke、Terawaki Shin-ichi、Wakamatsu Kaori、Tokunaga Fuminori、Shimizu Akira
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 91 号: 1 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.03.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-Throughput Screening for Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex (LUBAC) Selective Inhibitors Using Homogenous Time-Resolved Fluorescence (HTRF)-Based Assay System (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Ken、Hori Yuji、Oikawa Daisuke、Yamamoto Tomohisa、Umetani Kayo、Urashima Toshiki、Kinoshita Tomomi、Ayukawa Kumiko、Tokunaga Fuminori、Tamaru Masahiro
  • 雑誌名: SLAS DISCOVERY: Advancing Life Sciences R&D 巻: 23 号: 10 ページ: 1018-1029
  • DOI: 10.1177/2472555218793066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Rat Monoclonal Antibodies Against a Deubiquitinase, Ovarian Tumor Domain-Containing Protein 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Oikawa Daisuke、Shiota Masayuki、Goto Eiji、Komakura Keidai、Wanibuchi Hideki、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 37 号: 4 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural insights into cGAMP degradation by Ecto-nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Kazuki、Nishimasu Hiroshi、Oikawa Daisuke、Hirano Seiichi、Hirano Hisato、Kasuya Go、Ishitani Ryuichiro、Tokunaga Fuminori、Nureki Osamu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4424-4424
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06922-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非定型型直鎖状ユビキチン鎖を足場とするNF-κB活性化の細胞機能と数理モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、及川大輔、畑中尚也、鈴木貴
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] NDP52のユビキチン結合性を介した炎症応答・細胞死制御とLUBAC阻害剤の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下裕久、及川大輔、寺脇正剛、徳永文稔
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Mathematical Model of Linear Ubiquitination-mediated NF-κB Activation Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T.
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of atypical linear ubiquitin as a scaffold for inflammatory signaling and proteinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、伊東秀文、及川大輔
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive identification and functional analysis of novel decoder molecules for linear polyubiquitin chain using a wheat cell-free system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Nagao K, Iwasaki M, Sato Y, Oikawa D, Tokunaga F, Sawasaki T.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Screening and characterization of novel LUBAC inhibitors, HOIPINs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Katsuya K, Hanada K, Sugawara K, Tsuruta D, Sakamoto S, Tokuanga F.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory meeting: Ubiquitins, Autophagy & Disease.
  • 国際学会
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖を足場とした免疫シグナル制御に関する数理モデル解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 日本応用数理学会2019年度年会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫制御に関わる新規脱ユビキチン化酵素OTUD1の同定と生理機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 駒倉啓大、及川大輔、徳永文稔
  • 学会等名: 第24回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [学会発表] LUBACシグナルソームによる自然免疫応答の選択的制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、駒倉啓大、阿部貴則、飯尾清誠、小比賀真吾、勝矢健、花田和希、坂本信二、徳永文稔
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] "まっすぐ”なユビキチン鎖を狙った創薬アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第9回CSJ化学フェスタ2019
  • 招待講演
• [学会発表] LUBACによるT細胞受容体シグナル制御に関する細胞・生化学及び数理モデル解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、畑中尚也、鈴木貴、徳永文稔
  • 学会等名: 第14日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] LRBA DUF1088ドメインの自然免疫制御における重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、駒倉啓大、福士雅也、入江崇、堀居拓郎、畑田出穂、坂口剛正、徳永文稔
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素OTUD1によるNF-κB経路とインターフェロン産生経路の相反的制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 駒倉啓大、及川大輔、徳永文稔
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン鎖結合タンパク質ZnUBPファミリーのNF-κB抑制機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋宏隆、及川大輔、長尾和哉、岩崎誠、今井祐記、徳永文稔、澤崎達也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 新規LUBAC阻害剤の同定と合成展開による阻害能亢進 (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第2回ユビキチン研究会
• [学会発表] Identification and characterization of small-molecule LUBAC inhibitors, HOIPINs (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Katsuya K, Hanada K, Sakamoto S, Tokunaga F.
  • 学会等名: 1st International symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks.
  • 国際学会
• [学会発表] OTUD1, an OUT family deubiquitinase, involved in innate immune response (2019)
  • 著者名/発表者名: Komakura K, Goto E, Oikawa D, Abe T, Tokunaga F.
  • 学会等名: 1st International symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks.
  • 国際学会
• [学会発表] Subquinocin, a small molecule inhibitor for USPs, promotes NF-kB signal by stabilization of M1-linked polyubiquitin (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Yamanaka S, Sato Y, Oikawa D, Fukai S, Tokunaga F, Sawasaki T.
  • 学会等名: 1st International symposium on Interdisciplinary Approaches to Integrative Understanding of Biological Signaling Networks.
  • 国際学会
• [学会発表] 新規LUBAC阻害剤、HOIPIN-1の作用機序と病態抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、花田和希、菅原弘二、寺脇正剛、水上裕加里、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
  • 学会等名: 第65回日本生化学会近畿支部会
• [学会発表] オートファジーアダプターNDP52による新規NF-κB・細胞死制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、駒倉啓大、徳永文稔
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] T細胞受容体を介したNF-κBシグナル制御の数理シミュレーション (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤栄治、濱田大輔、及川大輔、鈴木貴、徳永文稔
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自然免疫制御に関わる新規脱ユビキチン化酵素（OTUD1）の同定と生理機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 駒倉啓大、後藤栄治、及川大輔、阿部貴則、徳永文稔
  • 学会等名: 第13回臨床ストレス応答学会
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成酵素(LUBAC)に対する新規阻害剤の開発と炎症病態抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、花田和希、勝矢健、菅原弘二、水上裕加里、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
  • 学会等名: 第13回臨床ストレス応答学会
• [学会発表] 自然免疫制御に関わる新規RING型E3（RNF126）の同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部貴則、及川大輔、寺脇正剛、後藤栄治、高橋宏隆、大竹史明、川原裕之、堀居拓郎、畑田出穂、佐伯泰、田中啓二、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] OTUD1は自然免疫制御に関わる脱ユビキチン化酵素である (2018)
  • 著者名/発表者名: 駒倉啓大、後藤栄治、及川大輔、阿部貴則、徳永文稔
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] 新規LUBAC阻害剤の探索と機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、花田和希、勝矢健、菅原弘二、水上裕加里、鶴田大輔、坂本信二、徳永文稔
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] TCRシグナルにおける直鎖状ユビキチン化シグナルの数理モデル解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤栄治、浜田大輔、及川大輔、徳永文稔
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科分子病態学
  • URL: http://osaka-cu-1seika.umin.jp/
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科 分子病態学
  • URL: http://osaka-cu-1seika.umin.jp/