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Naポンプ遺伝子変異を原因とする神経疾患の病態基盤としての酸化ストレス障害

研究課題

研究課題/領域番号 18K06968
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関独立行政法人国立病院機構村山医療センター(臨床研究部) (2020)
国際医療福祉大学 (2018-2019)

研究代表者

池田 啓子  独立行政法人国立病院機構村山医療センター(臨床研究部), 病態生理学研究室, 室長 (10265241)

研究分担者 川上 潔  自治医科大学, 医学部, 客員教授 (10161283)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードNa ポンプ / ノックアウトマウス / 酸化ストレス / アスコルビン酸 / SVCT2 / ジストニア / 分娩 / 出産 / ナトリウムポンプ / 片頭痛 / 片麻痺 / てんかん / 電気生理 / トランスポーター / 遺伝子改変 / 神経疾患 / 痙攣 / 麻痺 / 遺伝子欠損マウス / Naポンプ / 遺伝子改変マウス
研究成果の概要

近年複数の神経疾患が、脳に高発現するNaポンプα2およびα3サブユニット遺伝子変異を原因とすることが判明した。しかし病態機序は未解明で有効な治療法は無い。予備的実験で、同遺伝子欠損マウス(病態モデルマウス)では脳内のアスコルビン酸量が有意に低下していることを見出した。本研究では① Naポンプ各αサブユニットとアスコルビン酸輸送体との機能共役、②病態モデルマウスの脳内酸化ストレス障害の有無、③ 各αサブユニットとアスコルビン酸輸送体の機能共役についての遺伝学的相互作用の有無の検証を行った。Naポンプαサブユニット遺伝子の変異を原因とする神経疾患の病態基盤の一端を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Naポンプαサブユニット遺伝子変異はさまざまな神経疾患をひきおこすことが報告されている。しかし、同じ変異がはいっていても発症しない場合と発症する場合があること、複数の神経疾患をひきおこし、多様な症状を呈すること、症状発現のきっかけがあること等、既知の神経疾患とは異なる表現型を示す。今回、病態モデルマウスを使い、酸化ストレス増加が発症に関わること、酸化ストレス増加がおこる脳部位を同定したこと、身体的ストレスが酸化ストレス増加につながることを示したことで、病態生理の一端を明らかにできた。酸化ストレスを標的とした新たな治療法への道筋をつけることができ、社会的意義を示すことができた。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (46件)

すべて 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 1件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (31件) (うち国際学会 9件、 招待講演 5件) 図書 (2件)

  • [国際共同研究] Vanderbilt University Medical Center(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [雑誌論文] Decreased content of ascorbic acid (vitamin C) in the brain of knockout mouse models of Na+,K+-ATPase-related neurologic disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Adriana A Tienda, Fiona E Harrison, Kiyoshi Kawakami
    • 雑誌名

      PLos One

      巻: 16(2 号: 2 ページ: e0246678-e0246678

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0246678

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Optogenetic Approach to Local Neuron Network Analysis of the Medullary Respiratory Center2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda
    • 雑誌名

      Adv Exp Med Biol .

      巻: 1293 ページ: 449-458

    • DOI

      10.1007/978-981-15-8763-4_29

    • ISBN
      9789811587627, 9789811587634
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characteristics of cortical spreading depression and c-Fos expression in transgenic mice having a mutation associated with familial hemiplegic migraine 2.2020

    • 著者名/発表者名
      Tang, Chun Hua; Unekawa, Miyuki; Shibata, Mamoru; Tomita, Yutaka; Izawa, Yoshikane; Sugimoto, Hiroki; Ikeda, Keiko; Kawakami, Kiyoshi; Suzuki, Norihiro; Nakahara, Jin
    • 雑誌名

      Cephalalgia

      巻: 0

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Six1 is required for signaling center formation and labial-lingual asymmetry in developing lower incisors.2020

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Masanori、Ikeda Keiko、Ohmuraya Masaki、Nakagawa Yoshiko、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Kawakami Kiyoshi
    • 雑誌名

      Developmental Dynamics

      巻: 0 号: 9 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1002/dvdy.174

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optogenetic analysis of respiratory neuronal networks in the ventral medulla of neonatal rats producing channelrhodopsin in Phox2b-positive cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Ikeda K, Igarashi H, Yawo H, Kobayashi K, Arata S, Kawakami K, Izumizaki M, Onimaru H.
    • 雑誌名

      Pflugers Arch;PMID: 31631251 DOI: 10.1007/s00424-019-02317-9

      巻: 471 ページ: 1419-1439

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural and functional defects of the respiratory neural system in the medulla and spinal cord of Pax6 mutant rats.2019

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Keiko, Onimaru Hiroshi, Inada Hitoshi, Tien Lin Shih, Arata Satoru, Osumi Noriko
    • 雑誌名

      Brain Research Bulletin

      巻: 152 ページ: 107-116

    • DOI

      10.1016/j.brainresbull.2019.07.007

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Different impacts on brain function depending on the mode of delivery.2019

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Keiko、Onimaru Hiroshi、Matsuura Tohru、Kawakami Kiyoshi
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1720 ページ: 146289-146289

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2019.06.008

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis of the neuronal network of the medullary respiratory center in transgenic rats expressing archaerhodopsin-3 in Phox2b-expressing cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Ikeda K, Kaneko R, Yanagawa Y, Ogawa M, Kobayashi K, Arata S, Kawakami K, Onimaru H.
    • 雑誌名

      Brain Res Bull.

      巻: 144 ページ: 39-45

    • DOI

      10.1016/j.brainresbull.2018.11.005

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Confocal calcium imaging analysis of respiratory-related burst activity in the parafacial region.2018

    • 著者名/発表者名
      Onimaru H, Nakamura S, Ikeda K, Kawakami K, Inoue T.
    • 雑誌名

      Brain Res Bull.

      巻: 139 ページ: 16-20

    • DOI

      10.1016/j.brainresbull.2018.01.013

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Expression of Galanin in the Parafacial Respiratory Group and its Effects on Respiration in Neonatal Rats.2018

    • 著者名/発表者名
      Bautista TG, Fong AY, Pilowsky PM, Ikeda K, Kawakami K, Spirovski D, Onimaru H.
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 384 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2018.05.009

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expressions of VGLUT1/2 in the inspiratory interneurons and GAD65/67 in the inspiratory Renshaw cells in the neonatal rat upper thoracic spinal cord.2018

    • 著者名/発表者名
      Iizuka M, Ikeda K, Onimaru H, Izumizaki M.
    • 雑誌名

      IBRO Rep.

      巻: 4 ページ: 24-32

    • DOI

      10.1016/j.ibror.2018.08.001

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeted expression of step-function opsins in transgenic rats for optogenetic studies2018

    • 著者名/発表者名
      Igarashi Hiroyuki、Ikeda Keiko、Onimaru Hiroshi、Kaneko Ryosuke、Koizumi Kyo、Beppu Kaoru、Nishizawa Kayo、Takahashi Yukari、Kato Fusao、Matsui Ko、Kobayashi Kazuto、Yanagawa Yuchio、Muramatsu Shin-Ichi、Ishizuka Toru、Yawo Hiromu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 号: 1 ページ: 5435-5435

    • DOI

      10.1038/s41598-018-23810-8

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Cytoarchitecture of Neurons in the parafacial respiratory group (pFRG)2021

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru
    • 学会等名
      The 98th Annual Meeting of The Physiological Society of Japan The 126th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 運動障害疾患における基底核の役割2021

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Satomi Chiken, Atsushi Nambu
    • 学会等名
      第14回 MDSJ パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Electrophysoological and immunochemical analysis of hemiplegic migraine model mice under CSD induction2020

    • 著者名/発表者名
      池田啓子、畝川美悠紀、川上潔
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会(LBA)
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 一過性意識障害で搬送され、健忘を伴う下垂体機能不全を呈したトルコ鞍部脳胞性病変の1例2020

    • 著者名/発表者名
      池田啓子、岡田泰昌、植村修、山田正三
    • 学会等名
      第662回日本内科学会関東地方会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Responsiveness to potassium-induced cortical spreading depression and subsequent c-Fos expression in a mouse model of familial hemiplegic migraine 2.2019

    • 著者名/発表者名
      Chunhua Tang, Miyuki Unekawa, Mamoru Shibata, Yutaka Tomita, Yoshikane Izawa, Hiroki Sugimoto, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Norihiro Suzuki, Jin Nakahara
    • 学会等名
      iCSD (International conference on Spreading Depolarizations)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Enhanced susceptibility and wide distribution of c-Fos expression to cortical spreading depression in two-types of Na+,K+-ATPase α2 subunit-deficient mice as a model of familial hemiplegic migraine 2.2019

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Unekawa, Keiko Ikeda, Yutaka Tomita, Yoshikane Izawa, Kiyoshi Kawakami, Norihiro Suzuki, Jin Nakahara
    • 学会等名
      iCSD (International conference on Spreading Depolarizations)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Weakened glutamate uptake in cerebellar Purkinje cells in Atp1a3 heterozygous knockout mice: glial compensation and its impacts on long-term depression.2019

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Kawakami, ShiIchiro Satake, Keiko Ikeda
    • 学会等名
      ATP1A3 Symposium (Reykjavik, Iceland)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Different effects on brain development depending on the mode of delivery.2019

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      ATP1A3 Symposium (Reykjavik, Iceland)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Different effects on brain function depending on the mode of delivery.2019

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第42回日本神経科学 第62回日本神経化学会大会 Neuro2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Pathophysiology of hemiplegic migraine: studies using mouse models.2019

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Miyuki Unekawa, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第9回国際医療福祉大学学術大会(赤坂)20190915-16
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Reduced glutamate uptake in cerebellar Purkinje cells in Atp1a3 h eterozygous knockout mice: glial compensation and its impacts on long-term depression.2019

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Shi-Ichiro Satake, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第97回日本生理学会大会(別府、紙面開催)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Involvement of the Phox2b-positive neurons located in the dorsal medulla in the sucking rhythm generation.2019

    • 著者名/発表者名
      Makito Iiduka, Keiko Ikeda, Kobayashi Kazuto, Igarashi Hiroyuki, Izumizaki Masahiko
    • 学会等名
      第97回日本生理学会大会(別府、紙面開催)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Naポンプ遺伝子変異関連神経疾患の最近の動向と病態生理2019

    • 著者名/発表者名
      池田啓子
    • 学会等名
      瀬川塾
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 小脳情報処理システムの変異とジストニア-モデル動物の解析から-2019

    • 著者名/発表者名
      池田啓子
    • 学会等名
      第13回 MDSJ パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Imaging analysis of respiratory-related burst activity in the parafacial region of newborn rat2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Onimaru, Shiro Nakamura, Keiko Ikeda, Kiyoshi Kawakami, Tomio Inoue
    • 学会等名
      11th FENS (Federation of European Neuroscience Societies)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Optogenetic anaysis of neurona mechanisms of respiratory rhythm generation in transgenic rats expressing channelrhodopsin in Phox2b-positive cells2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Hiroyuki Igarashi, Hiromu Yawo, Kazuto Kobayashi, Satoru Arata, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第41回 日本神経科学大会 (Neoroscience2018)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Caesarean versus vaginal delivery: different outcome of respiratory rhythm generation2018

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第41回 日本神経科学大会 (Neoroscience2018)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Naポンプ遺伝子異常を原因とする ジストニアの病態生理-モデル動物の解析から-2018

    • 著者名/発表者名
      池田啓子
    • 学会等名
      第33回 日本大脳基底核研究会(JBAGS) (アジュール竹芝)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Impact on functional respiratory neurall network maturation by vaginal deliery stimuli2018

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda
    • 学会等名
      第8回 国際医療福祉大学学会学術大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Na+,K+-ATPase α2 subunit遺伝子欠損マウスにおける中大脳動脈閉塞時の拡延性脱分極の発生と梗塞巣の形成2018

    • 著者名/発表者名
      畝川美悠紀, 池田啓子, 冨田裕, 伊澤良兼, 唐春花, 正本和人, 菅野巖, 川上潔, 鈴木則宏, 中原仁
    • 学会等名
      第61回 日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Properties of behavior after cortical spreading depression in Na+,K+-ATPase α2 subunit defective mice2018

    • 著者名/発表者名
      唐春花、畝川美悠紀、柴田護、冨田裕、伊澤良兼、池田啓子、川上潔、中原仁
    • 学会等名
      第61回 日本脳循環代謝学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Sodium pump and secondary active transporters2018

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda
    • 学会等名
      Atp1a3 in disease, Symposium 7th meeting (at Chicago)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 脳幹に存在する呼吸中枢神経系の確立にはナトリウムポンプが必須である2018

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第41回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 家族性片麻痺性片頭痛2型モデルとして使用したNa+,K+-ATPase α2サブユニット欠損マウスにおける大脳皮質拡延性抑制感受性亢進作用2018

    • 著者名/発表者名
      畝川 美悠紀、池田 啓子、冨田 裕、川上 潔、鈴木 則宏、中原 仁
    • 学会等名
      第41回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Atp1a3ハプロ不全に伴うニューロン型グルタミン酸輸送体の機能減弱:グリア細胞による補償とその生理的影響2018

    • 著者名/発表者名
      佐竹 伸一郎、川上 潔、井本 敬二、池田 啓子
    • 学会等名
      第41回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Essential role of sodium pump alpha subunit genes for respiratory rhythm generation during perinatal period2018

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      The 49th NIPS International symposium, Ion channels:looking back, seeing ahead
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Impaired cerebelllar long-tern depression (LTD) in dystonia-model mice Atp1a3+/-2018

    • 著者名/発表者名
      佐竹 伸一郎、川上 潔、井本 敬二、池田 啓子
    • 学会等名
      The 49th NIPS International symposium, Ion channels:looking back, seeing ahead
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ジストニア病態モデルマウスAtp1a3+/-における小脳長期抑圧の消失2018

    • 著者名/発表者名
      佐竹 伸一郎、川上 潔、井本 敬二、池田 啓子
    • 学会等名
      生理研・名古屋大医合同シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Responses to hypercapnia and hypoxia of Phox2b-positive cells in the ventral medulla of newborn rats2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Onimaru, Keiko Ikeda, Hiroyuki Igarashi, Hiromu Yawo, Kazuto Kobayashi, Satoru Arata, Kiyoshi Kawakami, Masahiko Izumizaki
    • 学会等名
      The 96th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan (FAOPS2019)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Vaginal delivery is a strong adaptation signal to start spontaneous breathing2018

    • 著者名/発表者名
      Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami
    • 学会等名
      The 96th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan (FAOPS2019)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Phox2b-expressing neurons in the rat reticular formation dorsal to the trigeminal motor nucleus2018

    • 著者名/発表者名
      Shiro Nakamura, Kouta Nagoya, Keiko Ikeda, Hiroshi Onimaru, Kiyoshi Kawakami, Kiyomi Nakayama, Atako Mochizuki, Masatoshi Dantsuji, Tpmio Inoue
    • 学会等名
      The 96th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan (FAOPS2019)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] Annual Review 神経20202021

    • 著者名/発表者名
      池田 啓子
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      中外医学社
    • ISBN
      9784498328488
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] Annual Review 神経 2020;ISBN97844983284882020

    • 著者名/発表者名
      池田啓子
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      中外医学社
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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