合成致死に基づいたBAP1変異がんにおける細胞増殖機構の分子基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 18K06979
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京工科大学 (2019-2020); 順天堂大学 (2018)
• 研究代表者: 村上 優子 (渡並優子) 東京工科大学, 応用生物学部, 教授 (70405174)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 合成致死 / 悪性中皮腫 / DNA損傷修復 / BAP1

研究成果の概要

培養細胞においてBAP1（BRCA1 associated protein1）遺伝子変異に対して合成致死表現型を示した遺伝子のうちUSP1とCHK2を解析した。
その結果以下のことが明らかとなった。（１）脱ユビキチン化酵素USP1の標的タンパク質として報告があるFANCD2はin vitroでBAP1も脱ユビキチン化された、（２）悪性中皮腫細胞株でBAP1をノックダウンするとS期が遅れた、（３）BAP1変異細胞を用いた担がんマウスにおいてUSP1/CHK2を阻害するとがんの増殖が抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

BAP1遺伝子はがん抑制遺伝子であるため、その変異によって起こるがんに対する抗がん剤開発では直接標的にしにくいという問題がある。そこで合成致死表現型を用い、将来的に標的になる可能性がある分子標的の探索をするとともに、候補遺伝子の新しい機能を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of NMDI-14 Derivatives as anti-Mesothelioma Agents (2020)
  • 著者名/発表者名: Hong Nhung Nguyen, Koya Suzuki, Yasuaki Kimura, Takatsugu Hirokawa, Yuko Murakami-Tonami, and Hiroshi Abe
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 100 号: 2 ページ: 253-266
  • DOI: 10.3987/com-19-14191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic lethality in the search for novel molecular targets in cancer therapeutics (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Tonami Y
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 65 ページ: 292-296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Covalent Inhibitor for Glutathione S‐Transferase Pi (GSTP1‐1) in Human Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Shishido Yuko、Tomoike Fumiaki、Kuwata Keiko、Fujikawa Haruka、Sekido Yoshitaka、Murakami‐Tonami Yuko、Kameda Tomoshi、Abe Naoko、Kimura Yasuaki、Shuto Satoshi、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 20 号: 7 ページ: 900-905
  • DOI: 10.1002/cbic.201800671
  • 査読あり
• [学会発表] LATS2変異を有した悪性中皮腫に対する合成致死誘導機構の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 浩也、山岸 良多、向井 智美、田部 陽子、三井田 孝、村上 浩士、関戸 好孝、村上(渡並) 優子
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 悪性中皮腫原因遺伝子変異に対する新規合成致死標的の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並） 優子、佐藤 綾人、鈴木 浩也、三井田 孝、村上 浩士、関戸 好孝
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] リン酸フルオリド型プロドラッグの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田 祐希、Zheng Ti、伏原 大地、新美 結士、中本 航介、橋谷 文貴、木村 康明、日吉 貴子、齋木 由利子、堀井 明、鈴木 哲朗、村上 優子、阿部 洋
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Search for new synthetic lethal target for malignant mesothelioma using small molecule compound library (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuko Murakami-Tonami, Koya Suzuki, Takashi Miida, Hiroshi Abe, Yoshitaka Sekido
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Molecular mechanism of synthetic lethality induced by SMG6 inhibition in LATS2-mutated mesothelioma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Koya Suzuki, Ryota Yamagishi, Satomi Mukai, Yoko Tabe, Takashi Miida, Hiroshi Murakami, Yoshitaka Sekido, Yuko Murakami-Tonami
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Phosphorylation of Mei4 by Cds1 in the meiotic DNA replication checkpoint linking pre-meiotic DNA replication and meiotic recombination in fission yeast (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Murakami, Seiji Kosuge, Takatomi Yamada, Hirofumi Aiba, Yuko Murakami
  • 学会等名: EMBO Workshop on 10th International Fission Yeast Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CAGE transcriptome analysis reveals BCL2A1 upregulation in FLT3-ITD/D835 dual mutated AML cells harboring complex co-mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotoko Yamatani, Tomohiko Ai, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Koya Suzuki,Atsushi Hori, Yuko Murakami-Tonami, Weiguo Zhang, Bing Carter, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Marina Konopleva, Yoshihide Hayashizaki, Michael Andreeff, Yoko Tabe
  • 学会等名: 61st ASH (American Society of Hematology) Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] OxPhos inhibition induces formation of tunneling nanotubes in AML cells and facilitates mitochondrial transfer from BM stroma to AML that contributes to microenvironment-mediated drug-resistance of AML (2019)
  • 著者名/発表者名: Haeun Yang, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Kotoko Yamatani, Rodrigo Jacamo, Helen Ma, Vivian Ruvolo, Qi Zhang, Vinitha Kuruvilla, Natalia Baran, Junichi Imoto, Kazuho Ikeo, Kaori Moriya, Yuko Murakami-Tonami, Koya Suzuki, Takashi Miida, Michael Andreeff, Christopher Vellano, Joseph R. Marszalek, Marina Konopleva
  • 学会等名: 61st ASH (American Society of Hematology) Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] LATS2変異を有した悪性腫瘍における合成致死を基盤とした細胞死誘導機構の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩也、向井智美、田部陽子、三井田孝、関戸好孝、村上（渡並）優子
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術総会
• [学会発表] LATS2変異を有した悪性腫瘍における合成致死を基盤とした細胞死誘導機構の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 浩也、山岸 良多、向井 智美、田部 陽子、三井田 孝、村上 浩士、関戸 好孝、村上（渡並） 優子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分裂酵母における DNA 複製と相同組換え開始を制御する Cds1 キナーゼと転写因子 Mei4 の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小菅清二、山田貴富、村上優子、饗場浩文、村上浩士
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム第52回研究報告会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病における酸化的リン酸化阻害による代謝抑制効果とミトコンドリア移動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 香里, 梁 夏恩, 鈴木 浩也, 村上 優子, 三井田 孝, 田部 陽子
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 合成致死表現型を指標とした新規悪性中皮腫治療薬標的の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子
  • 学会等名: 先進ゲノム支援 拡大班会議
• [学会発表] 藤川遥加, 宍戸裕子, 木村康明, 友池史明, 村上優子, 青木正博, 阿部洋 (2018)
  • 著者名/発表者名: 共有結合型GST阻害剤の開発
  • 学会等名: 日本化学会 第98春季年会
• [学会発表] Identification of the genes which show synthetic lethal phenotype with BAP1 mutations in malignant mesothelioma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Murakami-Tonami, Shinichi Kiyonari, Yoko Tabe, Kenji Kadomatsu, Takashi Miida, Yoshitaka Sekido
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病における酸化的リン酸化阻害の抗腫瘍効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 香里、梁 夏恩、村上(渡並) 優子、鈴木 浩也、三井田 孝、田部 陽子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分裂酵母 DNA複製チェックポイントキナーゼ Cds1による転写因子 Mei4のリン酸化を介した減数分裂相同組換えの制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小菅 清二、山田 貴富、饗場 浩文、村上 優子、村上 浩士
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子、天野美希、小木曽杏奈、清成信一、紅朋浩、田部陽子、金田典雄、門松健治、三井田孝、村上浩士、関戸好孝
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Upregulation of Bcl-2 confers resistance to FLT3 inhibition in FLT3-ITD AML with secondary acquired mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada9, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Combined targeting of Bcl-2 and XPO1 overcomes acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD/TKD double mutant AML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kotoko Yamatani, Haeun Yang, Kaori Saito, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Masaki Hosoya, Kaoru Mogushi, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子
  • 学会等名: 先進ゲノム支援拡大班会議
• [産業財産権] LATS2変異疾患のための分子標的及びその利用 (2019)
  • 発明者名: 村上優子・鈴木浩也・三井田孝・関戸好孝・向井智美・山岸良多
  • 権利者名: 村上優子・鈴木浩也・三井田孝・関戸好孝・向井智美・山岸良多
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 悪性中皮腫の治療剤 (2019)
  • 発明者名: 村上優子・佐藤綾人・三井田孝・関戸好孝
  • 権利者名: 村上優子・佐藤綾人・三井田孝・関戸好孝
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019