脱ユビキチン化酵素に着目した悪性中皮腫の病態解明と新規診断・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K06980
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 谷野 美智枝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90360908)
• 研究分担者: 北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531) ; 榊原 純 (小西純) 北海道大学, 大学病院, 講師 (50374278) ; 畠山 鎮次 北海道大学, 医学研究院, 教授 (70294973)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 悪性中皮腫 / 脱ユビキチン化酵素 / OTUB1 / 悪性胸膜中皮腫 / OTUB-1 / 上皮間葉移行 / 中皮腫 / ユビキチン

研究成果の概要

悪性中皮腫はアスベスト曝露後長い期間を経て発症する予後不良の疾患である。集学的治療に対しても抵抗性であり、新規治療法の開発が切望されている。本研究では「ユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質制御」に着目し、新規の悪性中皮腫病理診断マーカー及び治療薬の開発を目指した。脱ユビキチン化酵素の一つであるOTUB1を過剰発現、ノックアウトした腫瘍細胞株を樹立し、増殖、浸潤・増殖シグナルアッセイ、病理材料を用いた臨床病理学的検討を行った。一連の研究により中皮腫においてOTUB1は高発現し、TGF-beta/SMAD シグナル経路を制御し悪性化に寄与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性中皮腫はアスベスト曝露後長い期間を経て発症する予後不良の疾患である。集学的治療に対しても抵抗性であり、新規治療法の開発が切望される。本研究では「ユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク質制御」に着目し、悪性中皮腫における脱ユビキチン化酵素の一つであるOTUB1の役割に着目した。OTUB1は中皮腫細胞株やヒト悪性中皮腫組織で高発現しており、その過剰発現、ノックアウト細胞株を用いた研究で、TGF-beta/SMAD シグナル経路を介した悪性化に関与していることが明らかになった。中皮腫においてOTUB1が悪性化に寄与し、新規治療法のターゲットになりえる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Novel rapid immunohistochemistry using an alternating current electric field identifies Rac and Cdc42 activation in human colon cancer FFPE tissues (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Horio R, Wang L, Takenami T, Moriya J, Suzuka J, Sugino H, Tanei Z, Tanino M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 号: 1 ページ: 1733-1733
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05892-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of BMP and Wnt Signals Leadingto Epithelial-Mesenchymal Transition in Colon Adenocarcinoma with Heterotopic Ossification. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katono N, Tsuda M, Suzuka J, Oda Y, Wang L, Tanei ZI, Tanino M, Ohata T, Nagabuchi E, Ishida Y, Kimura S, Iwanaga T, Tanaka S
  • 雑誌名: Ann Clin Lab Sci 巻: 51 ページ: 271-276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Plays a Vital Role in the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, ,Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M , Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S Natsuga K, Soga T. Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, Tsunoda M,et.al..
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 14 ページ: 3086-3097
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.04.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of Epstein-Barr virus and microsatellite instability subtypes of early gastric neoplasms classified by the Japanese and the World Health Organization criteria. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Hiroki、Mizukami Yusuke、Takei Hidehiro、Tamamura Nobue、Omura Yuhi、Kobayashi Yu、Murakami Yuki、Kunogi Takehito、Sasaki Takahiro、Takahashi Keitaro、Ando Katsuyoshi、Ueno Nobuhiro、Kashima Shin、Yuzawa Sayaka、Hasegawa Kimiharu、Sumi Yasuo、Tanino Mishie、Fujiya Mikihiro、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: The Journal of Pathology: Clinical Research 巻: - 号: 4 ページ: 397-409
  • DOI: 10.1002/cjp2.209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of insulinoma diagnosed postpartum with hypoglycemia symptoms that were masked during pregnancy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Abe, Yasutaka Takeda, Takao Takiyama, Ayaka Sasaki, Ryoichi Bessho, Mao Sato, Hiroya Kitsunai, Hidemitsu Sakagami, Atsuko Aiko, Koji Imai, Sayaka Yuzawa, Mishie Tanino, Yumi Takiyama.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 9 号: 4 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1002/ccr3.3924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous pneumothorax caused by an inflammatory myofibroblastic tumor-like lesion in a 14-year-old girl: a case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagi H, Ishii D, Hirasawa M, Yasuda S, Toriumi N, Sarashina T, Tanino M, Tanaka M, Tanaka Y, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 109-109
  • DOI: 10.1186/s40792-020-00873-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleural sarcomatoid mesothelioma with an interstitial growth pattern. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa K, Yamamoto M, Akiyama N, Sado M, Yuzawa S, Okizaki A, Nishikawa Y, Takei H, Tanino M.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 70 号: 2 ページ: 126-128
  • DOI: 10.1111/pin.12890
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 47-Year-Old Woman with Pulmonary Nodules and Facial Hemispasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriko H, Kensuke O, Mishie T, Yoshinobu O.
  • 雑誌名: CHEST 巻: 158 号: 4 ページ: e197-e204
  • DOI: 10.1016/j.chest.2020.03.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resection for pancreatic cancer metastases contributes to survival: A case report with sequential tumor genotype profiling during the long-term postoperative course (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sasajima J, Okada T, Hayashi A, Kawabata H, Goto T, Koizumi K, Tamamura N, Tanabe H, Fujiya M, Chiba S, Tanino M, Ono Y, Mizukami Y, Okumura T.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 99 号: 25 ページ: e20564-e20564
  • DOI: 10.1097/md.0000000000020564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging and pathological evaluation of deep intramural ventricular tachycardia after combined bipolar and ethanol ablation (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Komatsu Y, Otsu K, Kamikokura Y, Hontani M, Sugiyama E, Minoshima A, Tanabe Y, Sekiguchi Y, Tanino M, Sato N, Kawamura Y, Nogami A, Aonuma K, Hasebe N.
  • 雑誌名: JACC Clin Electrophysiol 巻: 6 号: 14 ページ: 1865-1866
  • DOI: 10.1016/j.jacep.2020.08.040
  • 査読あり
• [学会発表] アスベスト曝露が示唆される偽中皮腫肺癌の剖検症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中真奈実、遠藤哲史、秋葉裕二、上小倉佑機、湯澤明夏、佐藤啓介、谷野美智枝
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] アスベスト曝露が示唆される偽中皮腫性肺癌の剖検症例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中真奈実, 遠藤哲史, 秋葉裕二, 上小倉佑機, 湯澤明夏, 佐藤啓介, 谷野美智枝
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
• [学会発表] Interstitial growth patternの肺内進展をきたした肉腫型悪性胸膜中皮腫の1例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮川京大, 山本雅大, 佐々木高明, 大崎能伸, 湯澤明夏, 武井英博, 谷野美智枝
  • 学会等名: 第119回日本呼吸器学会北海道地方会
• [学会発表] The role of OTUB1 in human malignant mesothelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷野美智枝
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [図書] 縦隔腫瘍・胸膜腫瘍 腫瘍病理鑑別診断アトラス第二版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷野美智枝 他
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 非腫瘍性疾患病理アトラス 肺 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷野美智枝 他
  • 総ページ数: 437
  • 出版者: 文光堂
• [備考] 旭川医科大学病院 病理部
  • URL: https://asahikawa-patho.net/
• [産業財産権] 固定生体組織内での活性型低分子量GTP結合蛋白質検出方法 (2020)
  • 発明者名: 田中伸哉、津田真寿実、谷野美智枝
  • 権利者名: 田中伸哉、津田真寿実、谷野美智枝
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 取得年月日: 2020