膵癌におけるMAPキナーゼ阻害薬耐性機構の解明と新規治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 18K06992
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 守山 正胤 大分大学, 医学部, 教授 (90239707)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / MAPキナーゼ阻害薬 / 耐性機序 / 耐性機構 / Clusterin / MAPキナーゼ / 阻害薬 / 耐性

研究成果の概要

膵癌はMAPキナーゼという分子の働きが異常に亢進しており、それによって高レベルの増殖能や浸潤能を維持している。したがって、MAPキナーゼの働きを抑える阻害薬は膵癌の治療薬として有望であることが期待される。しかし、これまで施行された臨床試験ではMAPキナーゼの有効性は示されていない。本研究では、膵癌細胞で発現されるClusterinという分子が細胞生存能を高め、MAPキナーゼ阻害薬抵抗性に関わることを示した。さらに、Clusterinの発現を抑制するとMAPキナーゼ阻害薬の効果が認められるようになることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は最も予後不良な癌のひとつである。その理由として、顕著な有効性を示す抗がん剤治療法が開発されていないことが挙げられる。したがって膵癌の治療成績を改善するためには、膵癌の発症・進展に関わる分子メカニズムを解明して、その知見に基づく新規治療法の開発が強く望まれる。
本研究では、MAPキナーゼ阻害薬抵抗性獲得に関与する分子Clusterinを同定した。さらに、Clusterinを標的とした治療を併用することでMAPキナーゼ阻害薬の有効性が回復することを示した。今後、ClusterinとMAPキナーゼを標的とする新規膵癌治療法の確立を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] A transgenic mouse expressing miR-210 in proximal tubule cells shows mitochondrial alteration: possible association of miR-210 with a shift in energy metabolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakada C, Hijiya N, Tsukamoto Y, Yano S, Kai T, Uchida T, Kimoto M, Takahashi M, Daa T, Matsuura K, Shin T, Mimata H, Moriyama M.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: in press 号: 1 ページ: 12-25
  • DOI: 10.1002/path.5394
  • 査読あり
• [雑誌論文] DUSP4 is involved in the enhanced proliferation and survival of DUSP4-overexpressing cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ratsada P, Hijiya N, Hidano S, Tsukamoto Y, Nakada C, Uchida T, Kobayashi T, Moriyama M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 528 号: 3 ページ: 586-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S6 ribosomal protein phosphorylation is associated with malignancy of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirashita T, Hirashita Y, Iwashita Y, Endo Y, Kiyonaga M, Matsumoto S, Hijiya N, Moriyama M, Murakami K, Inomata M.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 4 号: 5 ページ: 571-579
  • DOI: 10.1002/ags3.12367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic hypoxia-induced slug promotes invasive behavior of prostate cancer cells by activating expression of ephrin-B1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Ninomiya R, Shin T, Nomura T, Kajiwara T, Hijiya N, Moriyama M, Mimata H, Hamada F
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3159-3170
  • DOI: 10.1111/cas.13754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete Sequences of the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Proviral Genomes from Newly Established Adult T-Cell Leukemia Cell Lines in Oita Prefecture, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto T, Ikebe E, Ogata M, Kohno K, Kuramitsu M, Sato Y, Fife N, Matsumoto T, Yahiro T, Ikeda M, Kusano S, Okayama A, Hori M, Hijiya N, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Moriyama M, Ahmed K, Hasegawa H, Nishizono A, Saito M, Iha H
  • 雑誌名: Genome Announcements 巻: 6 号: 25
  • DOI: 10.1128/genomea.00090-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of fibrotic remodeling and cytokines/chemokines content in epicardial adipose tissue with atrial myocardial fibrosis in patients with atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe I, Teshima Y, Kondo H, Kaku H, Kira S, Ikebe Y, Saito S, Fukui A, Shinohara T, Yufu K, Nakagawa M, Hijiya N, Moriyama M, Shimada T, Miyamoto S, Takahashi N
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 15 号: 11 ページ: 1717-1727
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.06.025
  • 査読あり
• [学会発表] ZNF395の発現低下は膵癌の増殖能亢進と進展に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒木 秀作, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 猪股 雅史, 小林 隆志, 守山 正胤
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌及び腺癌の機能比較モデルの作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智隆, 塚本 善之, 黒木 秀作, 矢野 信次, 錦 耕平, 鈴木 浩輔, 麓 祥一, 衛藤 剛, 守山 正胤, 猪股 雅史
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるDUSP4発現パターンとその意義について (2019)
  • 著者名/発表者名: 一万田 充洋, 泥谷 直樹, 赤木 智徳, 白下 英史, 衛藤 剛, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第74回日本大腸肛門病学会学術集会
• [学会発表] RAS/BRAF変異型進行大腸癌における早期反応性マーカーを用いたtrametinib感受性予測法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平下 有香, 水上 一弘, 沖本 忠義, 兒玉 雅明, 白下 英史, 猪股 雅史, 守山 正胤, 村上 和成
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 大腸癌におけるDUSP4発現変動の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一万田 充洋, 泥谷 直樹, 赤木 智徳, 白下 英史, 衛藤 剛, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌におけるDUSP4発現低下は増殖能および浸潤能を亢進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 泥谷 直樹, 一万田 充洋, 塚本 善之, 内田 智久, 中田 知里, 赤木 智徳, 衛藤 剛, 伊波 英克, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会