腸型・胃型胃癌オルガノイドを用いた新規癌幹細胞標的治療の探索

• 研究課題/領域番号: 18K07017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター (2020); 広島大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 坂本 直也 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (20571798)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 胃癌 / オルガノイド / 幹細胞 / 胃がん

研究成果の概要

胃がんは免疫組織学的な粘液発現のパターンにより、腸型胃がん、胃型胃がんに大別される。両者は背景に存在する遺伝子・分子異常を含めたpathogenesisが大きく異なる。
昨年度樹立した50例の胃癌オルガノイドを用いて、遺伝子・分子学的な情報を含めたライブラリーを構築した。加えて、代表的な薬剤に対する感受性も検討した。RNA sequencing解析による遺伝子発現プロファイルを行い、胃型、腸型粘液形質の双方で多剤耐性獲得に寄与する候補遺伝子を同定した。現在、胃癌症例における発現とin vitroの実験系を用いた分子生物学的な機能解析を進めている。また、特異的阻害剤のスクリーニングを行なっている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オルガノイドは幹細胞を豊富に含んでおり、胃癌オルガノイドは癌幹細胞を豊富に含んでいると考えられることから、今回同定した候補遺伝子は癌幹細胞を標的とした治療につながる可能性が考えられる。
胃癌オルガノイドを用いた研究はこれまでになく、非常に新規性の高い研究であると考えられ、根治を目指した癌幹細胞を標的とした治療開発に加えて、胃型、腸型胃癌の病態形成のメカニズムなど、様々な新知見をもたらすものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] KHDRBS3 promotes multi-drug resistance and anchorage-independent growth in colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ukai S, Sakamoto N, Taniyama D, Harada K, Honma R, Maruyama R, Naka K, Hinoi T, Takakura Y, Shimizu W, Ohdan H, Yasui W
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 3 ページ: 1196-1208
  • DOI: 10.1111/cas.14805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BUB1B Overexpression Is an Independent Prognostic Marker and Associated with CD44, p53, and PD-L1 in Renal Cell Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Han X, Kobayashi G, Babasaki T, Miyamoto S, Kobatake K, Kitano H, Ikeda K, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A
  • 雑誌名: Oncology 巻: - 号: 4 ページ: 240-250
  • DOI: 10.1159/000512446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microtubule-associated protein tau (MAPT) is a promising independent prognostic marker and tumor suppressive protein in clear cell renal cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Han X, Sekino Y, Babasaki T, Goto K, Inoue S, Hayashi T, Teishima J, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Matsubara A.
  • 雑誌名: Urol Oncol. 巻: - 号: 6 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UC-63+ contributes to gastric cancer progression through regulation of NF-κB signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Sekino Y, Fukada, Pham QT, Honma R, Taniyama D, Ukai S, Takashima T, Hattori T, Naka K, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 号: 5 ページ: 863-873
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01070-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of SLFN11 expression uncovers potential non-responders to DNA-damaging agents overlooked by tissue RNA-seq (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashima Tsuyoshi、Sakamoto Naoya、Murai Junko、Taniyama Daiki、Honma Ririno、Ukai Shoichi、Maruyama Ryota、Kuraoka Kazuya、Rajapakse Vinodh N.、Pommier Yves、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 478 号: 3 ページ: 569-579
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02840-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SPC18 Expression Is an Independent Prognostic Indicator of Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuji、Oue Naohide、Asai Ryuichi、Katsuya Narutaka、Uraoka Naohiro、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Tanabe Kazuaki、Ohdan Hideki、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 87 号: 4 ページ: 254-261
  • DOI: 10.1159/000506956
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TUBB3 Is Associated with High-Grade Histology, Poor Prognosis, p53 Expression, and Cancer Stem Cell Markers in Clear Cell Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekino Yohei、Han Xiangrui、Babasaki Takashi、Miyamoto Shunsuke、Kitano Hiroyuki、Kobayashi Go、Goto Keisuke、Inoue Shogo、Hayashi Tetsutaro、Teishima Jun、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Yasui Wataru、Matsubara Akio
  • 雑誌名: Oncology 巻: 98 号: 10 ページ: 689-698
  • DOI: 10.1159/000506775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic mutation in RAS‐RAF axis leads to increased expression of GREB1, resulting in tumor proliferation in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kochi Masatoshi、Hinoi Takao、Niitsu Hiroaki、Miguchi Masashi、Saito Yasufumi、Sada Haruki、Sentani Kazuhiro、Sakamoto Naoya、Oue Naohide、Tashiro Hirotaka、Sotomaru Yusuke、Yasui Wataru、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3540-3549
  • DOI: 10.1111/cas.14558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular biological analysis of 5-FU-resistant gastric cancer organoids; KHDRBS3 contributes to the attainment of features of cancer stem cell (2020)
  • 著者名/発表者名: Ukai S, Honma R, Sakamoto N, Yamamoto Y, Pham QT, Harada K, Takashima T, Taniyama D, Asai R, Fukada K, Naka K, Tanabe K, Ohdan K, Yasui W
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 50 ページ: 7265-7278
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01492-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Annexin A10 Is Involved in the Induction of Pancreatic Duodenal homeobox in Gastric Cancer Tissue, Cells and Organoids (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa A, Sakamoto N, Honma R, Taniyama D, Fukada K, Hattori T, Sentani K, Oue N, Yanagihara K, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 43 ページ: 581-590
  • DOI: 10.3892/or.2019.7422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular carcinogenesis of gastric cancer: Lauren classification, mucin phenotype expression, and cancer stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Sentani K, Sakamoto N, Uraoka N, Yasui W.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 771-778
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01443-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Extracellular Vesicles Contribute to Stromal Heterogeneity by Inducing Chemokines in Cancer-Associated Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Yamamoto Y, Sakamoto N, Shimomura I, Kogure A, Kumazaki M, Yokoi A, Yashiro M, Kiyono T, Yanagihara K, Takahashi RU, Hirakawa K, Yasui W, Ochiya T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 28 ページ: 5566-5579
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0832-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SEC11A Expression Is Associated with Basal-Like Bladder Cancer and Predicts Patient Survival (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu Yoshinori、Oue Naohide、Sekino Yohei、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Uraoka Naohiro、Hayashi Tetsutaro、Teishima Jun、Matsubara Akio、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 86 号: 4 ページ: 208-216
  • DOI: 10.1159/000497206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD204-Positive Tumor-associated Macrophages Relate to Malignant Transformation of Colorectal Adenoma (2019)
  • 著者名/発表者名: TANIYAMA DAIKI、TANIYAMA KIYOMI、KURAOKA KAZUYA、YAMAMOTO HIDEKI、ZAITSU JUNICHI、SAITO AKIHISA、SAKAMOTO NAOYA、SENTANI KAZUHIRO、OUE NAOHIDE、YASUI WATARU
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 6 ページ: 2767-2775
  • DOI: 10.21873/anticanres.13403
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-130b Promotes Sunitinib Resistance through Regulation of PTEN in Renal Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Yohei、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Teishima Jun、Matsubara Akio、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Oncology 巻: 97 号: 3 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1159/000500605
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synbiotics Suppress Colitis-Induced Tumorigenesis in a Colon-Specific Cancer Mouse Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hinoi T, Adachi T, Miguchi M, Niitsu H, Kochi M, Sada H, Sotomaru Y, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Tashiro H, Ohdan H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 6 ページ: 0216393-0216393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IMP dehydrogenase-2 Drives Aberrant Nucleolar Activity and Promotes Tumorigenesis in Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kofuji S, Hirayama A, Eberhardt AO, Kawaguchi R, Sakamoto N, Kitahara S, Wolfe K, Lange L, Onishi N, Uematsu M, Saya H, Soga T, Grummt I, Bierhoff H, Sasaki AT.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 21 号: 8 ページ: 1003-1014
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0363-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of claspin overexpression and its association with spheroid formation in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi G, Sentani K, Hattori T, Yamamoto Y, Imai T, Sakamoto N, Kuraoka K, Oue N, Sasaki N, Taniyama K, Yasui W.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 84 ページ: 8-17
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of RCAN2 production in gastric carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Sentani K, Shinmei S, Oo HZ, Hattori T, Imai T, Sekino Y, Sakamoto N, Oue N, Niitsu H, Hinoi T, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 74 号: 3 ページ: 430-442
  • DOI: 10.1111/his.13764
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protocadherin B9 promotes resistance to bicalutamide and is associated with the survival of prostate cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Oue N, Mukai S, Shigematsu Y, Goto K, Sakamoto N, Sentani K, Hayashi T, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Prostate 巻: 79 号: 2 ページ: 234-242
  • DOI: 10.1002/pros.23728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KIFC1 Inhibitor CW069 Induces Apoptosis and Reverses Resistance to Docetaxel in Prostate Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Oue N, Koike Y, Shigematsu Y, Sakamoto N, Sentani K, Teishima J, Shiota M, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 8 号: 2 ページ: 225-225
  • DOI: 10.3390/jcm8020225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcribed ultraconserved region Uc.63+ promotes resistance to cisplatin through regulation of androgen receptor signaling in bladder cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekino Y, Sakamoto N, Ishikawa A, Honma R, Shigematsu Y, Hayashi T, Sentani K, Oue N, Teishima J, Matsubara A, Yasui W.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 41 ページ: 3111-3118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and Prognostic Significance of Epithelial Gremlin1 Expression in Gastric Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Honma R, Sakamoto N, Ishikawa A, Taniyama D, Fukada K, Hattori T, Sentani K, Oue N, Tanabe K, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38 ページ: 1419-1425
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDO2 Overexpression Is Associated with Cancer Stem Cells and Poor Prognosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Pham Quoc Thang、Oue Naohide、Sekino Yohei、Yamamoto Yuji、Shigematsu Yoshinori、Sakamoto Naoya、Sentani Kazuhiro、Uraoka Naohiro、Yasui Wataru
  • 雑誌名: Oncology 巻: 95 号: 5 ページ: 297-308
  • DOI: 10.1159/000490725
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Uc.416+A promotes epithelial-to-mesenchymal transition through miR-153 in renal cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekino Yohei、Sakamoto Naoya、Goto Keisuke、Honma Ririno、Shigematsu Yoshinori、Quoc Thang Pham、Sentani Kazuhiro、Oue Naohide、Teishima Jun、Kawakami Fumi、Karam Jose A、Sircar Kanishka、Matsubara Akio、Yasui Wataru
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 952-952
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4863-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 5-FU 耐性胃がんオルガノイドを用いたメタボローム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本直也、仲 一仁、鵜飼翔一、本間りりの、谷山大樹、高島剛志、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 5-FU耐性胃癌オルガノイドの樹立およびその機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼翔一、坂本直也、本間りりの、谷山大樹、高島剛志、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 消化管癌オルガノイドを用いたトリフルリジンの効用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山諒太、坂本直也、谷山大樹、本間りりの、鵜飼翔一、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] オキサリプラチン耐性胃がんオルガノイドの樹立及びその機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田健司、坂本直也、鵜飼翔一、高島剛志、丸山諒太、本間りりの、谷山大樹、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるSLFN11とDNA障害型抗がん剤の相関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷山大樹、坂本直也、村井純子、高島剛志、林哲太郎、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 尿路上皮癌におけるSLFN11とDNA障害型抗がん剤の効果の関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷山大樹、坂本直也、村井純子、高島 剛、林哲太郎、亭島 淳、松原昭郎、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 5-FU耐性胃癌オルガノイドの樹立とその癌遺伝子学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鵜飼翔一、坂本直也、本間りりの、谷山大樹、Quoc Thang Pham、高島剛志、原田健司、仲 一仁、田邊和照、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] オキサリプラチン耐性胃がんオルガノイドの樹立及びその機能的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田健司、坂本直也、鵜飼翔一、Quoc Thang Pham、高島剛志、丸山諒太、本間りりの、谷山大樹、田邊和照、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌オルガノイドを用いたトリフルリジン効用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山諒太、坂本直也、谷山大樹、常國健太、本間りりの、鵜飼翔一、檜井孝夫、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌の分子学的特徴と実験モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本直也、安井 弥
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolome analysis using 5-FU resistant gastric cancer organoids (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoya Sakamoto, Kazuhito Naka, Shoichi Ukai, Daiki Taniyama, Atsushi Ochiai, Wataru Yasui
  • 学会等名: 第31回消化器癌発生学会総会
• [学会発表] オルガノイドを用いた癌幹細胞特異的な遺伝子・分子異常の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本直也、本間りりの、鵜飼翔一、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会、シンポジウム 5「オルガノイドとPDX」
  • 招待講演