内圧上昇による変性病変形成の分子基盤解析

• 研究課題/領域番号: 18K07049
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 伊藤 彰彦 近畿大学, 医学部, 教授 (80273647)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 変性 / 内圧上昇 / 接着分子 / 蛋白凝集 / 異性体化 / 神経変性 / 緑内障 / 光学異性体 / アスパラギン酸 / D体化 / D体化アスパラギン酸 / 組織変性 / 病的内圧 / 異性体転換

研究成果の概要

病的な内圧上昇相当の静的水圧を負荷できる細胞培養系において、種々の上皮細胞や神経細胞を培養し、細胞増殖能・細胞形態や細胞骨格系の変化、細胞間接着分子CADM1の発現変化を観察した。上皮細胞は圧負荷により細胞の形が扁平化し体積が増加するとともに、細胞倍化時間が延長した。一方、神経細胞においては、CADM1の細胞外切断（shedding）が亢進し、軸索内にCADM1の細胞内断片が生じ凝集化するとともに、軸索の変性が認められた。本断片中のAspに富む領域（25アミノ酸長）を人工的に合成し、生理的食塩水中に放置したところ、LC-MSにてAsp残基のD体化が検出された。本異性化が凝集の一因と考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内圧上昇により種々の変性病変が生じるが、その機序は未解明であり、また、根本的な治療法もない。本研究の成果として、内圧上昇の結果、上皮細胞には有意な形態の変化が惹起されるとともに、細胞の増殖も抑制されることが見出された。一方、神経細胞においては、細胞内に蛋白凝集が生じることが明らかとなり、その機序としてアスパラギン酸異性体化（D体化）の関与が示唆された。
内圧上昇と密接に関連する代表的な疾患としては緑内障、水頭症、水腎症などが挙げられる。これらの疾患における変性病態を理解する上で、重要な知見が得られたと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Queen Mary University of London(英国)
• [国際共同研究] Queen Mary University of London(英国)
• [雑誌論文] Severe Immune-Related Hepatitis Treated With Plasma Exchange (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanemura H、Hayashi H、Hagiwara S、Otani T、Haratani K、Yonesaka K、Ito A、Kudo M、Nakagawa K
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 15 号: 3 ページ: e39-e42
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2019.11.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of EGFR-TKI Treatment on the Tumor Immune Microenvironment in EGFR Mutation?Positive Non?Small Cell Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Isomoto K、Haratani K、Hayashi H、Shimizu S、Tomida S、Niwa T、Yokoyama T、Fukuda Y、Chiba Y、Kato R、Tanizaki J、Tanaka Ku、Takeda M、Ogura T、Ishida T、Ito A、Nakagawa K
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 8 ページ: 2037-2046
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2027
  • 査読あり
• [雑誌論文] CADM1 suppresses c-Src activation by binding with Cbp on membrane lipid rafts and intervenes colon carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Yumi、Oyama Masaaki、Kozuka-Hata Hiroko、Ito Akihiko、Matsubara Daisuke、Murakami Yoshinori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 3 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell Adhesion Molecule 1 Contributes to Cell Survival in Crowded Epithelial Monolayers (2020)
  • 著者名/発表者名: Hagiyama M、Kimura R、Yoneshige A、Inoue T、Otani T、Ito A
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 11 ページ: 4123-4123
  • DOI: 10.3390/ijms21114123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectopic TWEAKR expression in type I fiber of stroke-prone spontaneously hypertensive rats is related to slow muscle-specific hypotrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Hagiyama M, Maenishi O, Kimura M, Mizuguchi N, Mine Y, Kimura R, Chikugo T, Itoh T, Satou T, Ito A
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 237 ページ: 116919-116919
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116919
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparative study of curated contents by knowledge-based curation system in cancer clinical sequencing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Takeda M, Shimizu S, Takahama T, Yoshida T, Watanabe S, Iwasa T, Yonesaka K, Suzuki S, Hayashi H, Kawakami H, Nonagase Y, Tanaka K, Tsurutani J, Saigoh K, Ito A, Mitsudomi T, Nakagawa K, Nishio K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11340-11340
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47673-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guanylate binding protein 1 (GBP-1) promotes cell motility and invasiveness of lung adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamakita I, Mimae T, Tsutani Y, Miyata Y, Ito A, Okada M
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 518 号: 2 ページ: 266-272
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and immune profiling for cancer of unknown primary site. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haratani K, Hayashi H, Takahama T, Nakamura Y, Tomida S, Yoshida T, Chiba Y, Sawada T, Sakai K, Fujita Y, Togashi Y, Tanizaki J, Kawakami H, Ito A, Nishio K, Nakagawa K
  • 雑誌名: Journal for immunotherapy of cancer 巻: 7 号: 1 ページ: 251-251
  • DOI: 10.1186/s40425-019-0720-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of metastatic malignant breast adenomyoepithelioma with a codon-61 mutation of HRAS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Otani T, Iwasa T, Takahama T, Takeda M, Sakai K, Nishio K, Ito A, Nakagawa K
  • 雑誌名: Clinical breast cancer 巻: 19 号: 5 ページ: e589-e592
  • DOI: 10.1016/j.clbc.2019.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary cell adhesion molecule 1 is a novel biomarker that links tubulointerstitial damage to glomerular filtration rates in chronic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hagiyama M, Nakatani Y, Takashima Y, Kato T, Inoue T, Kimura R, Otani T, Sato Y, Mori H, Arima S, Ito A
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Development Biology 巻: 7 ページ: 111-111
  • DOI: 10.3389/fcell.2019.00111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Breast cancer cell motility is promoted by 14-3-3γ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka E, Mimae T, Ito M, Kadoya T, Miyata Y, Kondo T, Ito A, Okada M
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 26 号: 5 ページ: 594-594
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00964-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Performance of Oncomine Fusion Transcript kit for formalin‐fixed, paraffin‐embedded lung cancer specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Kazuko、Ohira Tatsuo、Matsubayashi Jun、Yoneshige Azusa、Ito Akihiko、Mitsudomi Tetsuya、Nagao Toshitaka、Iwamatsu Emi、Katayama Jin、Ikeda Norihiko、Nishio Kazuto
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2044-2049
  • DOI: 10.1111/cas.14016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal ADAM10 and 17: their physiological and medical meanings. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Hagiyama M, Ito A.
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol 巻: 6 ページ: 153-153
  • DOI: 10.3389/fcell.2018.00153
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of cell adhesion molecule 1 in gastric neck and base glandular cells: possible involvement in peritoneal dissemination of signet ring cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Yoneshige A, Hagiyama M, Otani T, Inoue T, Shiraishi N, Yanagihara K, Wakayama T, Ito A.
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 213 ページ: 206-213
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2018.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腎尿細管間質病変の新規バイオマーカー接着分子CADM1（別名腫瘍抑制因子TSLC1）(Tumor suppressor CADM1/TSLC1 in urine is a novel biomarker of renal tubulointerstitial damage) (2020)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、木村竜一朗、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍抑制因子CADM1/TSLC1は子宮内膜腺上皮においてエストロゲン及び細胞密度依存性に発現する.(Expression of tumor suppressor CADM1/TSLC1 in human endometrial glandular cells dependent on estrogen and cellularity) (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村竜一朗、中畑新吾、萩山満、森下和広、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん抑制遺伝子CADM1によりCbpを介したSrc経路抑制機構の解析.(CADM1 suppresses c-Src activation by binding with Cbp on membrane lipid rafts and intervenes colon carcinogenesis.) (2020)
  • 著者名/発表者名: 坪井裕見、尾山大明、秦裕子、伊藤彰彦、松原大佑、村上善則
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 接着分子CADM1の発現欠如は肺腺がんの発生および浸潤を促進する. (Loss of Cell adhesion molecule 1 promotes development and invasion of lung adenocarcinoma.) (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東剛、永田政義、川合剛人、伊藤彰彦、後藤明輝、松原大祐、村上善則
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 卵巣明細胞癌に合併した卵黄嚢腫瘍：症例報告.(Ovarian Yolk sac tumor associated with Clear cell carcinoma: A case report) (2020)
  • 著者名/発表者名: 大谷知之、宮川知保、木村雅友、長廻錬、佐藤隆夫、松村謙臣、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] レーザーマイクロダイセクション法による視神経損傷マウス網膜神経節細胞層の単離と遺伝子発現解析.(Early gene expression profile in retinal ganglion cell layer after optic nerve injury in mice) (2020)
  • 著者名/発表者名: 米重あづさ、上野覚、萩山満、木村竜一朗、郡山恵樹、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 慢性腎臓病間質病変の新規バイオマーカー接着分子CADM1(Urinary CADM1 is a novel biomarker of tubulointerstitial lesions in chronic kidney disease) (2020)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、木村竜一朗、米重あづさ、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 子宮内膜腺上皮における細胞間接着分子CADM1の遺伝子発現制御.(Gene expression of intercellular adhesion molecule CADM1 on endometrial glandular epithelium) (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村竜一朗、萩山満、米重あづさ、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 胃酸産生腺上皮の新規接着分子としてのCADM1の同定：胃印環細胞癌腹膜播種への関与の可能性（CADM1 as a gastric glandular-cell adhesion molecule and an effector in peritoneal dissemination of signer ring cells） (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村竜一朗、萩山満、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 虚血による接着分子CADM1の細胞外切断亢進と上皮細胞死への関与（Ectodomain shedding of cell adhesion molecule 1 is involved in epithelial cell death induced by ischemia） (2019)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、木村竜一朗、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 接着分子CADM1の細胞外切断による尿細管変性：慢性腎臓病間質病変形成への関与（Tubular cell adhesion molecule-1 shedding causes interstitial lesions in chronic kidney diseases） (2019)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、木村竜一朗、米重あづさ、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 酸分泌胃粘膜腺上皮の接着分子CADM1が胃印環細胞癌の腹膜播種に寄与する可能性（Contribution of oxyntic-gland cell adhesion molecule 1 to signet ring cell peritoneal dissemination） (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村竜一朗、米重あづさ、萩山満、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 乳管内を広汎にに進展し、DCIS様の画像所見を呈した葉状腫瘍：症例報告（Phyllodes tumor with extensive intraductal spread, radiologically mimicking DCIS: A case report） (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷知之、木村雅友、中村桜子、東千尋、田中裕美子、濱田未佳、木村竜一朗、菰池佳史、佐藤隆夫、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] Root canal filler and several kinds of fungal propagules in a fungal ball of maxillary sinus. (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村雅友、筑後孝章、前西修、大谷知之、大賀天弘、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 本学の病理学教室へのWhole Slide Imaging導入の現状. (2019)
  • 著者名/発表者名: 筑後孝章、大谷知之、田中伴典、榎木英介、前西修、清水重喜、木村雅友、佐藤隆夫、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] カンボジア王国への病理医人材育成と体制整備支援事業 2018年度活動報告（Project for human resource and system development for pathological diagnosisin Cambodia,2018） (2019)
  • 著者名/発表者名: 若狹朋子、河合俊明、沢辺元司、加藤良平、松岡健太郎、伊藤彰彦、上田義彦、棟方哲、森井英一、伊藤智雄.
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会
• [学会発表] 接着分子CADM1は癌腫の上皮間葉転換における骨芽細胞分化マーカーとして有用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村竜一朗、萩山満、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 数10センチ水柱圧による円柱上皮腺癌細胞の増殖抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、木村竜一朗、李在俊、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 内圧上昇による粘膜変性：数10センチ水柱圧で円柱上皮細胞は増殖が抑制される (2018)
  • 著者名/発表者名: 萩山満、伊藤彰彦
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [図書] Cell Adhesion and Migration in the Development of Multicellular Organisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Editors: Matsui T, Fujita M, Ito A
  • 総ページ数: 122
  • 出版者: Frontiers
  • ISBN: 9782889456949
• [備考] 近畿大学医学部病理学講座
• [備考] 近畿大学医学部病理学講座
  • URL: https://www.med.kindai.ac.jp/patho/
• [産業財産権] 培養装置及び該培養装置を用いた細胞培養方法 (2018)
  • 発明者名: 伊藤彰彦
  • 権利者名: 伊藤彰彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2019
• [産業財産権] 慢性腎臓病罹患の可能性の判定方法およびリンパ球浸潤スコアを判定する方法 (2018)
  • 発明者名: 伊藤彰彦・高島康利・有馬秀二
  • 権利者名: 伊藤彰彦・高島康利・有馬秀二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-077535
  • 出願年月日: 2018