自然免疫における免疫プロテアソームの機能的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07071
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 岡山理科大学 (2019-2020); 和歌山県立医科大学 (2018)
• 研究代表者: 邊見 弘明 岡山理科大学, 獣医学部, 教授 (20451924)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: プロテアソーム / 自然免疫 / 樹状細胞 / 単球 / 遺伝子変異 / 免疫プロテアソーム / 自然免疫機構

研究成果の概要

プロテアソームは巨大なタンパク質複合体であり、細胞内の不要なタンパク質を分解することにより細胞の恒常性の維持だけでなく、細胞内シグナル伝達や抗原のプロセッシングなど、多彩な生命現象に関与している。プロテアソームを構成しているサブユニットの遺伝子変異により自己炎症性疾患と呼ばれる難治性の炎症病態が生じるが、その病態については不明な点が多い。自己炎症性疾患患者にて見出された新規プロテアソームサブユニット遺伝子変異導入したマウスを解析したところ、獲得免疫だけでなく自然免疫担当細胞の分化にも影響を与えることを明らかになった。本変異マウスは、自己炎症性疾患の病態の解明に有用なモデルマウスと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

プロテアソームは、様々な細胞や組織の恒常性の維持だけでなく、がんや炎症など多彩な疾患にも関与している。プロテアソームを構成する分子に生じた遺伝子変異により発症するプロテアソーム関連自己炎症性疾患についてその病態を解明することは、当該疾患だけでなく、一般的な炎症病態の治療法の開発にも有用であると考えられる。本研究では、当該疾患患者由来の新規遺伝子変異を導入したマウスを解析し、これまで知られていなかった骨髄系細胞の分化障害を見いだした。本変異マウスの解析により、プロテアソームの生理的機能および炎症病態の新たなメカニズムが解明や新規の炎症病態制御剤の開発につながる成果が得られることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] the Johannes Gutenberg University Mainz(ドイツ)
• [雑誌論文] Immunogenic tumor cell death promotes dendritic cell migration and inhibits tumor growth via enhanced T cell immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriya Taiki、Kitagawa Kurumi、Hayakawa Yuuki、Hemmi Hiroaki、Kaisho Tsuneyasu、Ueha Satoshi、Ikebuchi Ryoyo、Yasuda Ippei、Nakanishi Yasutaka、Honda Tetsuya、Matsushima Koji、Kabashima Kenji、Ueda Mizuki、Kusumoto Yutaka、Chtanova Tatyana、Tomura Michio
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 5 ページ: 102424-102424
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102424
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radiation inducible MafB gene is required for thymic regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Daiki Hashimoto, Jose Gabriel R. Colet, Aki Murashima, Kota Fujimoto, Yuko Ueda, Kentaro Suzuki, Taiju Hyuga, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Satoru Takahashi, Yousuke Takahama and Gen Yamada1
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - 号: 1 ページ: 10439-10439
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89836-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The mechanism of action of Spi-B in the transcriptional activation of the interferon-α4 gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: R. Miyazaki, H. Saiga, T. Kato, T. Bakoshi, R. Senba, A. Shintani, M. Suzuki, K. Takao, I. Sasaki, A. Iizuka, M. Sugiyama, N. Iwami, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Miyake, T. Kaisho, K. Hoshino.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 30;525 号: 2 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anticancer effects of chemokine-directed antigen delivery to a cross-presenting dendritic cell subset with immune checkpoint blockade (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Y, Hemmi H, Katsuda M, Miyazawa M, Kitahata Y, Miyamoto A, Nakamori M, Ojima T, Matsuda K, Nakamura M, Hayata K, Fukuda-Ohta Y, Sugiyama M, Ohta T, Orimo T, Okura S, Sasaki I, Tamada K, Yamaue H, Kaisho T.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 122 号: 8 ページ: 1185-1193
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0757-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein?Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nishikawa A, Iwahashi Y, Fujimoto M, Sasaki I, Mishima H, Kinoshita A, Hemmi H, Kanazawa N, Ohshima K, Imadome KI, Murata SI、Yoshiura KI, Kaisho T, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikumi K, Odanaka M, Shime H, Imai M, Osaga S, Taguchi O, Nishida E, Hemmi H, Kaisho T, Morita A, Yamazaki S
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1329-1338
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Programmed cell death ligand 1 disruption by clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9‐genome editing promotes antitumor immunity and suppresses ovarian cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Yahata T, Mizoguchi M, Kimura A, Orimo T, Toujima S, Kuninaka Y, Nosaka M, Ishida Y, Sasaki I, Fukuda‐Ohta Y, Hemmi H, Iwahashi N, Noguchi T, Kaisho T, Kondo T, Ino K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1111/cas.13958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholera toxin B induces interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages through the pyrin inflammasome as well as the NLRP3 inflammasome (2019)
  • 著者名/発表者名: Orimo T, Sasaki I, Hemmi H, Ozasa T, Fukuda-Ohta Y, Ohta T, Morinaka M, Kitauchi M, Yamaguchi T, Sato Y, Tanaka T, Hoshino K, Katayama KI, Fukuda S, Miyake K, Yamamoto M, Satoh T, Furukawa K, Kuroda E, Ishii KJ, Takeda K, Kaisho T
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 657-668
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 生体内における樹状細胞への腫瘍抗原送達システムによる新規がんペプチドワクチン療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、松田健司、邊見弘明、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 45 ページ: 1469-1471
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いた自己炎症性疾患病態解明へのアプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスセンター（PROS）第８回学術シンポジウム難病のプロテオ医学研究2020 細胞死・炎症シグナル伝達機構の破綻による疾患と創薬２
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired development of myeloid cells in mice carrying a patient-derived proteasome subunit mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、折茂貴是、佐々木泉、加藤喬、大田（福田）有里、金城紀子、浜田聡、木下晃、吉浦孝一郎、大西秀典、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会学術集会
• [学会発表] Generation and Analysis of Mice Carrying a Novel Heterozygous Missense Mutation of a Proteasome Subunit, PSMB9, in Patients with Autoinflammation and Immunodeficienty. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Hemmi, N. Kanazawa, N. Kinjo, S. Hamada, H. Ohnishi, T. Mizushima, A. Kinoshita, K.-I. Yoshiura, T. Kaisho.
  • 学会等名: 10th International congress 2019, Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto Inflammatory Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] A Case of Neonatal-onset Proteasome-associated Autoinflammation and Immunodeficiency Disease Resembling but Distinct from Nakajo-Nishinura Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Kinjo, S. Hamada, K. Nakanishi, H. Mishima, A. Kinoshita, K.-I. Yoshiura, T. Mizushima, J. Hamazaki, S. Murata, H. Hemmi, T. Kaisho, N. Kanazawa.
  • 学会等名: 10th International congress 2019, Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto Inflammatory Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Dermal dendritic cells present neo-self antigens induced by ultraviolet B exposure to expand Foxp3+ regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita.
  • 学会等名: Society for Investigative Dermatology (SID) 77th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of mice carrying a novel and missense mutation of proteasome subunit gene identified in a patient with autoinflammation and immune deficiency. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hemmi, Takashi Orimo, Naoko Nishiyama, Takashi Kato, Toshiya Ozasa, Izumi Sasaki, Noriko Kinjo, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho.
  • 学会等名: The 26th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • 国際学会
• [学会発表] Cholera toxin B can induce interleukine-1β production in peritoneal macrophages through the pyrin inflammasome as well as the NLRP3 inflammasome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki I, Orimo T, Hemmi H, Furukawa K, Kaisho T.
  • 学会等名: The 26th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages.
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト疾患由来プロテアソームサブユニット突然変異導入マウスにおける樹状細胞分化障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、小笹俊哉、加藤喬、折茂貴是、佐々木泉、大田（福田）有里、金澤伸雄、改正恒康.
  • 学会等名: 第29回日本樹状細胞研究会
• [学会発表] コレラ毒素Bサブユニットは細胞内病原体センサーNLRP3とPyrinを介して炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木泉、折茂貴是、邊見弘明、古川鋼一、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本樹状細胞研究会
• [学会発表] コレラ毒素Bサブユニットによる炎症性サイトカインIL-1β産生誘導機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木泉、折茂貴是、邊見弘明、土屋慧馬、井上正一、熊谷直光、古川鋼一、改正恒康
  • 学会等名: 第26回日本免疫毒性学会学術集会
• [学会発表] Cholera toxin B can induce interleukine-1β production from resident per itoneal macrophages in synergy with lipopolysaccharides. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki I, Orimo T, Hemmi H, Furukawa K, Kaisho T.
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory T cells with a distinctive feature expand through dermal dendritic cells in the ultraviolet B exposed skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita.
  • 学会等名: 16th International Workshop on Langerhans Cells
  • 国際学会
• [学会発表] Novel proteasome-related autoinflammation and immunodeficiency disease caused by a distinct heterozygous missense mutation in the PSMB9 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Kanazawa, Yumi Nakatani, Yutaka Inaba, Kayo Kunimoto, Noriko Kinjo, Satoru Hamada, Tsunehiro Mizushima, Akira Kinoshita, Koh-Ichiro Yoshiura, Jun Hamazaki, Shigeo Murata, Hidenori Ohnishi, Takashi Orimo, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho.
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第44回年次学術大会
• [学会発表] Defective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H, Orimo T, Sasaki I, Kato T, Fukuda-Ohta Y, Kinjo N, Hamada S, Kinoshita A, Yoshiura KI, Ohnishi H, Kanazawa N, Kaisho T.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Roles of endoplasmic reticulum stress in cholera toxin B-induced interleukine-1β production from resident peritoneal macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki I, Morita S, Okuzaki D, Orimo T, Hemmi H, Furukawa K, Kaisho T.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Successful treatment of psoriatic inflammation restores hyperglycemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Ikumi, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Osamu Taguchi, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Sayuri Yamazaki, Akimichi Morita
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 中條ー西村症候群からプロテアソーム関連自己炎症／免疫不全症候群へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 金澤伸雄、中谷友美、原知之、稲葉豊、国本佳代、古川福実、神人正寿、金城紀子、水島恒裕、三嶋博之、木下晃、吉浦孝一郎、邊見弘明、改正恒康
  • 学会等名: 第25回分子皮膚科学フォーラム
• [学会発表] ケモカイン受容体XCR1陽性樹状細胞の機能的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、改正恒康
  • 学会等名: 第40回日本比較免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of mice carrying a novel mutation in a proteasome subunit gene identified in an autoinflammatory disease patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiya Ozasa, Hiroaki Hemmi, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Impaired development of dendritic cells in proteasome subunit mutant mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hemmi, Toshiya Ozasa, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A case of neonatal-onset proteasome-associated autoinflammatory syndrome resembling but distinct from Nakajo-Nishimura syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriko Kinjo, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Jun Hamazaki, Shigeo Murata, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Nobuo Kanazawa
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A mouse model of LIG4 syndrome with novel LIG4 mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Yamashita, Shinobu Tamura, Yuri Fukuda, Toshiya Ozasa, Nobuo Kanazawa, Hiroaki Hemmi, Koichiro Yoshiura, Tsuneyasu Kaisho, Takashi Sonoki
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 生体内樹状細胞送達システムによる新規がんペプチドワクチン療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、松田健司、邊見弘明、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 樹状細胞サブセットに注目したがんペプチドワクチン療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、松田健司、尾島敏康、邊見弘明、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
• [学会発表] 樹状細胞サブセットへの送達に注目したがんペプチドワクチン療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、邊見弘明、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、小林良平 、中森幹人、尾島敏康、松田健司、中村公紀 早田啓治、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会