クルーズトリパノソーマシストの生命基盤の解明と慢性シャーガス病治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K07092
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49040:寄生虫学関連
• 研究機関: 医療創生大学
• 研究代表者: 奈良 武司 医療創生大学, 薬学部, 教授 (40276473)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: クルーズトリパノソーマ / シャーガス病 / シスト形成 / 休眠 / Trypanosoma cruzi / 慢性シャーガス病 / 休眠体

研究成果の概要

シャーガス病は、寄生原虫クルーズトリパノソーマを病原体とする感染症で、慢性化を特徴とする。申請者らは、レクチンの一種コンカナバリンA（ConA）を含む培地でクルーズトリパノソーマ上鞭毛期型（昆虫型）を培養すると、原虫が嚢子（cyst）に類似した形態となり、内部に多数の娘原虫が形成されることを明らかにした。原虫の核やミトコンドリアなどの細胞内小器官は嚢子壁で形成され、嚢子内腔で個々の原虫が形成された。また、嚢子内に形成された原虫は哺乳類細胞に感染できることが明らかとなった。メタボローム解析の結果、ConAで誘導された嚢子の代謝活性は低下しており、休眠型の性質を持つことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シャーガス病における慢性化の機序として、これまでに細胞内寄生型amastigoteの中には「分裂しない」原虫が出現し、これが薬剤耐性や長期生存の原因となっている可能性が示唆されている（DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.34039.001, 2018）。本研究で見出された嚢子型では解糖中間代謝産物の蓄積が認められ、休眠に近い代謝活性状態にあると考えられる。本研究の成果は、シャーガス病の慢性化の新たな機序として原虫の休眠現象を強く示唆するものであり、その分子基盤を明らかにすることによって新たな創薬標的の創出が期待できる点で、大きな学術的・社会的意義をもつ。

研究成果

• [雑誌論文] Zinc‐finger E‐box‐binding homeobox 1 (ZEB1) plays a crucial role in the maintenance of lung cancer stem cells resistant to gefitinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya Fariz et al.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: in press 号: 10 ページ: 1536-1548
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ubiquinone synthesis pathway is a promising drug target for Chagas disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nara Takeshi、Nakagawa Yukari、Tsuganezawa Keiko、Yuki Hitomi、Sekimata Katsuhiko、Koyama Hiroo、Ogawa Naoko、Honma Teruki、Shirouzu Mikako、Fukami Takehiro、Matsuo Yuichi、Inaoka Daniel Ken、Kita Kiyoshi、Tanaka Akiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 2 ページ: e0243855-e0243855
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of trypanocidal coumarins with dual inhibition of both the glycerol kinase and alternative oxidase of Trypanosoma brucei brucei. (2019)
  • 著者名/発表者名: Balogun EO, Inaoka DK, Shiba T, Tsuge C, May B, Sato T, Kido Y, Nara T, Aoki T, Honma T, Tanaka A, Inoue M, Matsuoka S, Michels PAM, Watanabe YI, Moore AL, Harada S, Kita K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 号: 11 ページ: 13002-13013
  • DOI: 10.1096/fj.201901342r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insights into the ubiquinol/dioxygen binding and proton relay pathways of the alternative oxidase (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Tomoo、Inaoka Daniel Ken、Takahashi Gen、Tsuge Chiaki、Kido Yasutoshi、Young Luke、Ueda Satoshi、Balogun Emmanuel Oluwadare、Nara Takeshi、Honma Teruki、Tanaka Akiko、Inoue Masayuki、Saimoto Hiroyuki、Harada Shigeharu、Moore Anthony L.、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics 巻: 1860 号: 5 ページ: 375-382
  • DOI: 10.1016/j.bbabio.2019.03.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perlecan, a heparan sulfate proteoglycan, regulates systemic metabolism with dynamic changes in adipose tissue and skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nakada S, Yoshihara T, Nara T, Furuya N, Miida T, Hattori N, Arikawa-Hirasawa E
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 7766-7766
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25635-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [図書] 寄生虫のはなし (2020)
  • 著者名/発表者名: 奈良武司（共著）．永宗 喜三郎、脇 司、常盤 俊大、島野 智之編．
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254171747