加速進化型マラリア原虫を駆使した寄生体適応原理の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07095
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49040:寄生虫学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 平井 誠 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50326849)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: マラリア / ネズミマラリア原虫 / 薬剤耐性 / 適応度 / ミューテーター / 宿主特異性 / マラリア原虫 / 加速進化 / ミューテーターマラリア

研究成果の概要

脊椎動物（マウス）での適応度を規定する遺伝的因子、特に薬剤選択圧下での適応度を規定する遺伝的因子の特定を試みた。その結果、新規薬剤耐性付与突然変異遺伝子変異を同定し、さらに興味深いことに、耐性の安定化にかかわる新規遺伝子変異（耐性安定化遺伝子変異）の特定に成功した。野生型原虫に薬剤耐性付与遺伝子変異を挿入すると弱い耐性を示すが、さらに耐性安定化遺伝子変異を導入することで、耐性度が上昇した。一方、野生型に耐性安定化遺伝子変異のみを導入した場合は、耐性は見られなかった。以上のことから、耐性安定化遺伝子変異が耐性付与遺伝子変異に作用することで、耐性の上昇と安定化にかかわるものと結論した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、マラリア原虫に薬剤耐性を付与する突然変異遺伝子変異を同定し、さらに耐性の安定化にかかわる新規遺伝子変異（耐性安定化遺伝子変異）の特定に成功した。本研究成果は、耐性安定化遺伝子変異が耐性付与遺伝子変異に作用することで、耐性の上昇と安定化にかかわるものと結論した。これらの結果は、現在問題となるマラリア薬剤耐性を解決するための重要な基礎データであり、耐性原虫の撲滅に寄与する大変重要な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Pb103 Regulates Zygote/Ookinete Development in Plasmodium berghei via Double Zinc Finger Domains. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai M, Maeta A, Mori T and Mita T.
  • 雑誌名: Pathogens 巻: 10(12) 号: 12 ページ: 1536-1536
  • DOI: 10.3390/pathogens10121536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Derivatives of Dictyostelium differentiation-inducing factors suppress the growth of Plasmodium parasites in vitro and in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Hirai M, Maki Y, Nahar S, Yoshida N, Oshima Y, Kikuchi H, Kubohara Y.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: - ページ: 114834-114834
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fitness of sulfadoxine-resistant Plasmodium berghei harboring a single mutation in dihydropteroate synthase (dhps). (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi M, Hirai M, Tachibana SI, Mori T, Mita T.
  • 雑誌名: Acta Trop. 巻: - ページ: 106049-106049
  • DOI: 10.1016/j.actatropica.2021.106049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation of Mutants With Reduced Susceptibility to Piperaquine From a Mutator of the Rodent Malaria Parasite Plasmodium berghei. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Hirai M, Tachibana SI, Mori T, Mita T.
  • 雑誌名: Front Cell Infect Microbiol. 巻: - ページ: 672691-672691
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.672691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ex vivo susceptibility of Plasmodium falciparum to antimalarial drugs in Northern Uganda (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Tachibana S-I、Ikeda M、Sakurai-Yatsushiro M、Balikagala B、Katuro O、Yamauchi M、Emoto S、Hashimoto M、Yatsushiro S、Sekihara Makoto、et al
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 81 ページ: 102277-102277
  • DOI: 10.1016/j.parint.2020.102277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postulated Process of Axoneme Organization in the Male Gametogenesis of Malaria Parasite Plasmodium berghei (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo-Irie Miyoko、Hirai Makoto、Irie Masaru、Mohri Hideo
  • 雑誌名: Zoological Science 巻: 38 号: 2 ページ: 187-192
  • DOI: 10.2108/zs200064
  • NAID: 210000163224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emergence of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum with kelch13 C580Y mutations on the island of New Guinea (2020)
  • 著者名/発表者名: Miotto Olivo、Sekihara Makoto、Tachibana Shin-Ichiro、Yamauchi Masato et al
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 16 号: 12 ページ: e1009133-e1009133
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009133
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recovery and stable persistence of chloroquine sensitivity in Plasmodium falciparum parasites after its discontinued use in Northern Uganda (2020)
  • 著者名/発表者名: Balikagala Betty、Sakurai-Yatsushiro Miki、Hirai Makoto et al
  • 雑誌名: Malaria Journal 巻: 19 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s12936-020-03157-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] See-through observation of malaria parasite behaviors in the mosquito vector (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Toshiyuki、Hirai Makoto、Mita Toshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1768-1768
  • DOI: 10.1038/s41598-019-38529-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Artemisinin-Resistant Plasmodium falciparum with High Survival Rates, Uganda, 2014-2016 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Kaneko M, Tachibana S-I, Balikagala B, Sakurai-Yatsushiro M, Yatsushiro S, Takahashi N, Yamauchi M, Sekihara M, Hashimoto M, Katuro OT, Olia A, Obwoya PS, Auma MA, Anywar DA, Odongo-Aginya EI, Okello-Onen J, Hirai M, Ohashi J, Palacpac NMQ, Kataoka M, Tsuboi T, Kimura E, Horii T, Mita T.
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 24 号: 4 ページ: 718-726
  • DOI: 10.3201/eid2404.170141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lack of significant recovery of chloroquine sensitivity in Plasmodium falciparum parasites following discontinuance of chloroquine use in Papua New Guinea (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekihara M, Tachibana S-I, Yamauchi M, Yatsushiro S, Tiwara S, Fukuda N, Ikeda M, Mori T, Hirai M, Hombhanje F, Mita T
  • 雑誌名: Malaria Journal 巻: 17 号: 1 ページ: 434-434
  • DOI: 10.1186/s12936-018-2585-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Characterization of the mutant with the reduced susceptibility to piperaquine from roden malaria parasite, Plasmodium berghei (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayamichi Soki, Ayako Uchida, Meiji Arai, Rie Kubota, Naoaki Shinzawa, Toshihiro Mita and Makoto Hirai
  • 学会等名: 日本寄生虫学会
• [学会発表] 赤痢アメーバミューテーターを利用したミルテフォシン耐性株の迅速単離と全ゲノ ム解析による耐性遺伝子変異の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野 由美子、泉山 信司、平井 誠、川野 哲郎
  • 学会等名: 日本寄生虫学会
• [学会発表] アルテミシニン耐性マーカーKelch13 ネズミマラリア原虫オルソログの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平井 誠、森 稔幸、美田 敏宏
  • 学会等名: 日本寄生虫学会
• [学会発表] パプアニューギニアに出現した K13 C580Y 変異熱帯熱マラリア原虫の集団ゲノ ム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 美田 敏宏、関原 誠、橘 真一郎、山内 祐人、ロベルト アマト、 ソムヤ メーラ、池田 美恵、森 稔幸、平井 誠、バリー アリサ、 大橋 順、フランシス ホンバンジェ、ミオットー オリボ
  • 学会等名: 日本寄生虫学会
• [学会発表] Synthetic biotin ligase enables to label surface invasion factors of cultured human malaria parasite, Plasmodium falciparum (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochiai S, Hirai M, Mita T, MOri T.
  • 学会等名: Annual meeting of Americal Society of Tropical Medicine and Hygiene
  • 国際学会