細菌感染治療の分子基盤を自然免疫機構と化学療法の協調的相互作用から理解する試み

• 研究課題/領域番号: 18K07106
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49050:細菌学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 土屋 晃介 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (50437216)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: パイロトーシス / インフラマソーム / ガスダーミンD / リステリア / inflammasome / pyroptosis / Listeria / AIM2 / 細菌感染治療 / 抗生物質 / GSDMD

研究成果の概要

細菌などに寄生されたマクロファージでは、自然免疫機構であるインフラマソームが活性化し、蛋白分解酵素カスパーゼ1の活性化を誘導することで、パイロトーシスと呼ばれる炎症性プログラム細胞死が起こる。我々は、リステリア感染時におけるアンピシリン投与の治療効果がインフラマソームによって促進される現象を見出し、その分子機序の解明を行った。その結果、細胞内の小胞内に捕捉されたリステリアがアンピシリン処理に耐性を示して完全な菌排除を妨げること、また、このような状態のリステリアを排除するためにはパイロトーシスの誘導が必要であることを見出した。抗生物質治療と免疫系の協調的作用が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リステリアは汚染された食物を介して感染し、敗血症や髄膜炎といった重篤なリステリア症を引き起こす。リステリア症の治療には抗生物質が用いられるが依然として致死率が高い。リステリア症の第一選択薬はアンピシリンであるが、ゲンタマイシンなどとの併用が好ましいとされる。本研究は、インフラマソームを介したパイロトーシスの誘導がアンピシリンによる徹底した菌排除に必要であり、細胞内におけるアンピシリンとゲンタマイシンの併用効果の根底にあることを初めて明らかにした。さらに、小胞内に潜む細菌が抗生物質治療におけるリスク要因になり得ることを示した。これらの成果は適切な治療方針の決定に寄与するものである。

研究成果

• [国際共同研究] 西南大学(中国)
• [国際共同研究] 西南大学(中国)
• [雑誌論文] Listeria toxin promotes phosphorylation of the inflammasome adaptor ASC through Lyn and Syk to exacerbate pathogen expansion (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanishita Yuko、Sekiya Hisateru、Inohara Naohiro、Tsuchiya Kohsuke、Mitsuyama Masao、Nunez Gabriel、Hara Hideki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 8 ページ: 110414-110414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110414
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gasdermin D mediates the maturation and release of IL-1α downstream of inflammasomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hosojima S, Hara H, Kushiyama H, Mahib M. R., Kinoshita T, Suda T
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 34 号: 12 ページ: 108887-108887
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mint3 depletion-mediated glycolytic and oxidative alterations promote pyroptosis and prevent the spread of Listeria monocytogenes infection in macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Takayuki、Tsuchiya Kohsuke、Kobayashi Noritada、Seiki Motoharu、Inoue Jun-ichiro、Kaneko Shuichi、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 12 号: 4 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03691-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Switching from Apoptosis to Pyroptosis: Gasdermin-Elicited Inflammation and Antitumor Immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Kohsuke
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 1 ページ: 426-426
  • DOI: 10.3390/ijms22010426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gasdermin D‐independent release of interleukin‐1 β by living macrophages in response to mycoplasmal lipoproteins and lipopeptides (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki Ayumi、Tsuchiya Kohsuke、Suda Takashi、Into Takeshi、Hasebe Akira、Suzuki Toshihiko、Shibata Ken‐ichiro
  • 雑誌名: Immunology 巻: 161 号: 2 ページ: 114-122
  • DOI: 10.1111/imm.13230
  • NAID: 120007151366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caspase-7 mediates caspase-1-induced apoptosis independently of Bid. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mahib M.R., Hosojima S., Kushiyama H., Kinoshita T., Shiroishi T., Suda T.*, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 64 号: 2 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammasome-associated Cell Death: Pyroptosis, Apoptosis, and Physiological Implications. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: In press 号: 4 ページ: 252-269
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakajima S, SHosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: In press 号: 1 ページ: 2091-2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASC and NLRP3 maintain innate immune homeostasis in the airway through an inflammasome-independent mechanism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fang R., Uchiyama R., Sakai S., Hara H., Tsutsui H., Suda T., Mitsuyama M., Kawamura I., Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 5 ページ: 1092-1103
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0181-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Gasdermin D mediates the release and maturation of IL-1α during inflammasome formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Tsuchiya, Takashi Suda.
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] Pyroptosis enhances antibiotic therapy of listeriosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Suda T.
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
• [学会発表] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Mahib MR, Suda T.
  • 学会等名: The 17th International Congress of Immunology (IUIS2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Gasdermin D (GSDMD) mediates IL-1α maturation during inflammasome formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Suda T.
  • 学会等名: 第 48 回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Pyroptosis enhances killing of Listeria monocytogenes by ampicillin in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭演者）ほか
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭演者）ほか
  • 学会等名: 第27回日本Cell Death学会学術集会