結核菌感染肺における「3型免疫応答」の多元的防御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07117
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49050:細菌学関連
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 梅村 正幸 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)
• 研究分担者: 松崎 吾朗 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455) ; 高江洲 義一 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (60403995)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: interleukin-17 / TCR γδ T細胞 / 結核 / 肺 / interleukin-1β / interleukin-23 / 結核菌 / TcR γδT細胞 / IL-17 / 3型免疫応答 / IL-23 / IL-1β / IL-17A / γδ T細胞 / 肉芽腫

研究成果の概要

TcR γδ T細胞がどのような機序により抗原特異的なIL-17Aを産生誘導するのか検討した。結核菌感染における抗原特異的IL-17A産生増強が液性因子に依存するものなのか、あるいはcell-to-cell contactが必須であるのか検討した結果、IL-1βが必須であることが明らかになった。また、その増強にはIL-17A産生誘導因子であるIL-23は関与しないことが分かった。一方で、肺リンパ球に直接結核菌抗原で刺激を加えたところ、γδT17細胞の増強が認められた。このことから、肺リンパ球のTcRまたはパターン認識受容体から直接シグナル伝達が行われている可能性も否定できないことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医学ならびに医療技術の発展により不治の病とされてきた結核も人為的制御可能な疾患になりつつある。しかし、現在唯一実用化されている結核ワクチンであるBCGは、小児結核の発病予防には高い効果が認められているものの、成人に対しての予防効果は極めて低い。また、結核菌は結核菌特異的な獲得免疫応答の誘導を何らかの機序で遅延させるが、その現象はBCGを接種しても回避できない。本研究で得られた成果はこれまでのIFN-γ産生を主体とした細胞性免疫を増強させるというワクチン開発のドグマから脱け出す新たな発想を生むための非常に重要な基盤研究である。

研究成果

• [雑誌論文] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurane, T., Matsunaga, T., Ida, T., Sawada, K., Nishimura, A., Fukui, M., Umemura, M., Nakayama, M., Ohara, N., Matsumoto, S., Akaike, T., Matsuzaki, G., Takaesu, G.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 36 号: 1
  • DOI: 10.1096/fj.202101074rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TREM2 is a receptor for non-glycosylated mycolic acids of mycobacteria that limits anti-mycobacterial macrophage activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iizasa, E., Chuma, Y., Uematsu, T., Kubota, M., Kawaguchi, H., Umemura, M., Toyonaga, K., Kiyohara, H., Yano, I., Colonna, M., Sugita, M., Matsuzaki, G., Yamasaki, S., Yoshida, H., Hara, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2299-2314
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22620-3
  • NAID: 120007170570
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis components/secretions synergistically enhance pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okabe, T., Kamiya, Y., Kikuchi, T., Goto, H., Umemura, M., Suzuki, Y., Sugita, Y., Naiki, Y., Hasegawa, Y., Hayashi, J., Kawamura, S., Sawada, N., Takayanagi, Y., Fujimura, T., Higuchi, N., Mitani, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 号: 23 ページ: 12704-12715
  • DOI: 10.3390/ijms222312704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dispensable role of chemokine receptors in migration of mycobacterial antigen-specific CD4+ T cells into Mycobacterium-infected lung (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Goro、Yamasaki Masatoshi、Tamura Toshiki、Umemura Masayuki
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: S0171-2985 号: 3 ページ: 30008-7
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2019.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] P. gingivalis components/secretions synergistically enhance pneumonia caused by S. pneumoniae (2022)
  • 著者名/発表者名: Teppei Okabe, Yosuke Kamiya, Takeshi Kikuchi, Masayuki Umemura, Yoshihiko Sugita, Yoshikazu Naiki, Yoshiaki Hasegawa, Jun-ichiro Hayashi, Naoya Higuchi, Akio Mitani
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総
• [学会発表] Analysis of Card9 function in pulmonary mycobacterial infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki, Hiromitsu Hara, Yoshihiko Tanaka, and Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総
• [学会発表] TREM2は非糖鎖付加ミコール酸を認識し、マクロファージの抗抗酸菌免疫応答を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯笹英一, 中馬康志, 植松崇之, 久保田未央, 川口博明, 梅村正幸, 豊永憲司, 清原秀泰, 矢野郁也, Marco Colonna, 杉田昌彦, 松崎吾朗, 山崎晶, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 結核菌由来病原因子Zmp1欠損の感染防御への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 松本壮吉, 藏根友美, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第32回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 結核菌エフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藏根友美, 高江洲義一, 松永哲郎, 井田 智章, 澤田和子, 梅村正幸, 赤池孝章, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第32回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 結核菌のエフェクタータンパク質Zmp1と会合する宿主E3ユビキチンリガーゼの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高江洲義一, Nguen Huong Minh, 梅村正幸, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第32回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 結核菌に対する生体防御と炎症性サイトカイン (2021)
  • 著者名/発表者名: 松﨑吾朗, 藏根友美, 梅村正幸, 高江洲義一
  • 学会等名: 第32回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 結核菌エフェクタータンパク質Zmp1と会合するGRIM-19の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藏根友美, 松永哲郎, 井田智章, 澤田和子, 梅村正幸, 赤池孝章, 松﨑吾朗, 高江洲義一
  • 学会等名: 第5回抗酸菌研究会
• [学会発表] The effect of the deletion of the mycobacterial virulence factor Zmp1 on protective immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Masasyuki Umemura, Sohkichi Matsumoto, Tomomi Kurane, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Kurane, Masasyuki Umemura, Masaaki Nakayama, Naoya Ohara, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 結核菌エフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藏根友美，高江洲義一，澤田和子，梅村正幸，松﨑吾朗
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] Dispensable role of chemokine receptors in migration of mycobacterial antigen-specific CD4+ T cells into mycobacteria-infected lung (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura, Masatoshi Yamasaki, Toshiki Tamura, and Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 104th ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS
  • 国際学会
• [学会発表] Chemokine receptors in the migration of mycobacterial antigen-specific T cells into the infected lung (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura, Masatoshi Yamasaki, Toshiki Tamura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] Identification and functional analysis of a host protein targeted by mycobacterial effector Zmp1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] A molecular mechanism of IL-1b inhibition by mycobacterial effector protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Kurane, Kazuko Sawada, Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] 結核菌由来のエフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高江洲義一，藏根友美，澤田和子，西村明，松永哲郎，井田智章，梅村正幸，赤池孝章，松﨑吾朗
  • 学会等名: 第31回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] A molecular mechanism of IL-1β inhibition by mycobacterial effector protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Kurane, Kazuko Sawada, Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] Chemokine receptors in the migration of mycobacterial antigen-specific T cells into the infected lung. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura, Masatoshi Yamasaki, Toshiki Tamura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会総会
• [学会発表] Effects of zinc metalloprotease-1 on innate and Th1/Th17 immunity during lung mycobacterial infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Msayuki Umemura, Naoko Teruya, Giichi Takaesu, Naoya Ohara, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
• [学会発表] A molecular mechanism of IL-1β inhibition by mycobacterial effector protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Kurane, Kazuko Sawada, Giichi Takaesu, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第92回日本細菌学会総会
• [学会発表] 病原因子Zmp1欠損マイコバクテリアによるT細胞免疫応答への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 藏根友美, 中山真彰, 大原直也, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第84回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] 結核菌エフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藏根友美, 澤田和子, 高江洲 義一, 梅村正幸, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第30回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] BCG感染肺由来TcR γδ T細胞の抗原特異的IL-17A産生メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 飯村澪, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第30回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 結核菌（Mtb）感染肺へのケモカインレセプター（CkR）非依存的なMtb抗原特異的CD4+Ｔ細胞の動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松﨑吾朗，山崎雅俊，田村敏生，梅村正幸
  • 学会等名: 第72回日本細菌学会九州支部総会
• [学会発表] マイコバクテリア病原因子Zmp1の自然免疫およびT細胞免疫応答への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 木村倫和, 岩橋晃平, 照屋尚子, 藏根友美, 中山真彰, 大原直也, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第60回日本熱帯医学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 結核菌エフェクタータンパク質によるIL-1β産生阻害の分子機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高江洲義一, 藏根友美, 澤田和子, 梅村正幸, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第60回日本熱帯医学会大会
• [学会発表] Mechanism of mycobacteria specific IL-17A production of BCG infected lung-derived TcR γδ T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura, Mio Iimura, Tomomi Kurane, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 結核菌感染におけるIL-17サイトカインファミリーの防御機構とその応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 第8回実験動物科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of mycobacteria-derived Zmp1 on innate and T-cell immune responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura
  • 学会等名: The 53rd United States-Japan Cooperative Medical Science Program: Mycobacterial Panel Meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 自然免疫およびT細胞免疫応答へのBCG由来病原因子Zmp1の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 木村倫和, 岩橋晃平, 照屋尚子, 高江洲義一, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第29回日本生体防御学会学術総会,
• [学会発表] 結核菌の分泌タンパク質Zmp1によるIL-1β産生阻害機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高江洲義一, 藏根友美, 平安座啓, 山田綾太郎, 梅村正幸, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第29回日本生体防御学会学術総会,
• [学会発表] 肺結核に対するIL-17サイトカイン・ファミリーの防御免疫への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸
  • 学会等名: 沖縄感染免疫シンポジウム2018
  • 招待講演
• [学会発表] マイコバクテリア感染肺に誘導されるIL-17A産生細胞の多様性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梅村正幸, 儀間香南子, 高江洲義一, 中江進, 岩倉洋一郎, 松﨑吾朗
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] A mycobacterial virulence factor Zmp1 interferes with NLRP3 inflammasome activation by targeting host mitochondrial protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Giichi Takaesu, Tomomi Kurane, Masayuki Umemura, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Effects of mycobacteria-derived zinc-dependent metalloprotease-1 (Zmp1) on innate and T-cell immune response. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Umemura, Giichi Takaesu, Goro Matsuzaki
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [備考] 琉球大学熱帯生物圏研究センター
  • URL: https://tbc.skr.u-ryukyu.ac.jp
• [備考] 琉球大学熱帯生物圏研究センター
  • URL: http://www.tbc.u-ryukyu.ac.jp/