HIV-1複製を制御する宿主因子のゲノムワイドスクリーンによる包括的解明

• 研究課題/領域番号: 18K07143
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山岡 昇司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90263160)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HIV / host factor / Vpu / BST-2 / Lentiviral vector / SPSB1 / Tax / ヒト免疫不全ウイルス / 宿主因子 / 進化 / サル免疫不全ウイルス / SIV / GSN / 複製 / 遺伝子ライブラリー / アクセサリータンパク質 / レンチウイルスベクター / ウイルス / ゲノムワイドスクリーン

研究成果の概要

細胞因子SPSB1がプロウイルスの遺伝子発現を増強することがわかった。これをきっかけとしてSPSB1さらにヒトT細胞白血病ウイルス由来Taxタンパク質がレンチウイルスベクター産生量を増強することを論文報告した。ヒトT細胞株MT4とcDNA発現遺伝子ライブラリーを用いて、転写調節因子Patz1のアミノ末端側(Patz1dC)をコードするcDNAを得て、Patz1がHIV-1の逆転写過程に必要な細胞因子であることを論文報告した。SIVgsn由来Vpuがウイルス放出を抑制するヒト細胞因子BST-2に膜貫通ドメインを介して結合し、その発現を抑制してHIV-1の放出を促進することを論文報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HIVプロウイルスの発現を促進する細胞因子はホルボールエステル等の転写活性化因子が知られているが、これをレンチウイルスベクターの産生増強に応用した初めての研究成果であり、その発展的展開はCAR-T治療等に使われるレンチウイルスベクターの産生に多大な貢献をすることが期待される。Patz1の同定はそのウイルス学的意義にとどまらず、演繹的な方法では発見が困難なウイルス複製促進因子の同定における発現クローニングの威力を示すもので、方法論的に意義深い。サル免疫不全ウイルスのVpuがヒトBST-2を発現抑制しうることの発見は、種を越えて感染進化するウイルスと宿主の相互関係を理解する上で大きな意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Vpu of a Simian Immunodeficiency Virus Isolated from Greater Spot-Nosed Monkey Antagonizes Human BST-2 via Two AxxxxxxxW Motifs (2020)
  • 著者名/発表者名: Yao W, Yoshida T, Hashimoto S, Takeuchi H, Strebel K, Yamaoka S.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 2
  • DOI: 10.1128/jvi.01669-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PATZ1 is required for efficient HIV-1 infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Aziati ID, Yoshida T, Hamano A, Maeda K, Takeuchi H, Yamaoka S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 514 号: 2 ページ: 538-544
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] eIF4A2 is a host factor required for efficient HIV-1 replication (2018)
  • 著者名/発表者名: Ndzinu Jerry Kwame、Takeuchi Hiroaki、Saito Hideki、Yoshida Takeshi、Yamaoka Shoji
  • 雑誌名: Microbes and Infection 巻: 20 号: 6 ページ: 346-352
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2018.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robust Enhancement of Lentivirus Production by Promoter Activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Naoto、Yoshida Takeshi、Takeuchi Hiroaki、Sakuma Ryuta、Sukegawa Sayaka、Yamaoka Shoji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33042-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Two Isoforms of PATZ1 are Required for Efficient HIV-1 Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishmael Aziati, Takeshi Yoshida, Hiroaki Takeuchi, Jacco Boon, Kenjiro Maeda and Shoji Yamaoka
  • 学会等名: American Society for Virology
  • 国際学会
• [学会発表] ウイルスの宿主適応メカニズム：宿主防御機構とのせめぎ合いと攻略能獲得まで (2020)
  • 著者名/発表者名: 芳田剛、Weitong Yao、橋本紗希、武内寛明、山岡昇司
  • 学会等名: エイズ学会
• [学会発表] Enhancement of Lentivirus Production by Inducing Promoter Activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoto Suzuki, Takeshi Yoshida, Hiroaki Takeuchi, Ryuta Sakuma, Sayaka Sukegawa, Shoji Yamaoka
  • 学会等名: 日本ウイルス学会
• [学会発表] HIV-1は抗ウイルスタンパク質ヒトBST-2に拮抗する機能をどのように獲得したのか (2019)
  • 著者名/発表者名: Weitong Yao、芳田剛、橋本紗希、武内寛明、山岡昇司
  • 学会等名: 日本エイズ学会
• [学会発表] An SIV Vpu can antagonize human BST-2/tetherin (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yoshida，Weitong Yao，Saki Hashimoto，Hiroaki Takeuchi，Shoji Yamaoka
  • 学会等名: 第６６回日本ウイルス学会
• [学会発表] Endogenous activation of BST-2 by CRISPR reduces HIV-1 replication (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenzo Tokunaga，Yanzhao Zhang，Seiya Ozono，Weitong Yao，Minoru Tobiume，Shoji Yamaoka，Satoshi Kishigami，Hideaki Fujita
  • 学会等名: 第６６回日本ウイルス学会
• [学会発表] Identification of a host factor supporting HIV-1 entry (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yoshida, Saki Kawamura, Haruka Yamaguchi, Hiroaki Takeuchi, Shoji Yamaoka
  • 学会等名: 第３２回日本エイズ学会
• [学会発表] HIV 潜伏感染を制御する宿主因子の同定および解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武内寛明, 合田仁, 石田尚臣, 佐藤賢文, 岩瀬早織, 山岡昇司
  • 学会等名: 第３２回日本エイズ学会
• [備考] 研究テーマ
  • URL: http://molv.org/research.html
• [備考] レンチウイルスベクターの産生を飛躍的に増大させる方法を開発
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20181011_1.pdf
• [備考] レンチウイルスベクターの産生を飛躍的に増大させる方法を開発
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20181011-02.html
• [産業財産権] レンチウイルスベクター産生の増強方法 (2021)
  • 発明者名: 山岡 昇司： 鈴木 尚人： 芳田 剛
  • 権利者名: 山岡 昇司： 鈴木 尚人： 芳田 剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-549114
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] レンチウイルスベクター産生の増強方法 (2019)
  • 発明者名: 山岡昇司、芳田剛、鈴木尚人
  • 権利者名: 山岡昇司、芳田剛、鈴木尚人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] レンチウイルスベクター産生の増強方法 (2018)
  • 発明者名: 山岡昇司、 鈴木尚人、芳田剛
  • 権利者名: 山岡昇司、 鈴木尚人、芳田剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-176230
  • 出願年月日: 2018