HTLV-1慢性感染およびATL発症過程におけるがん微小環境の役割

• 研究課題/領域番号: 18K07152
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 藤澤 順一 関西医科大学, 医学部, 教授 (40181341)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: HTLV-1 / ヒト化マウス / 白血病 / PD-1 / 免疫チェックポイント / 細胞障害性T細胞 / CADM1 / Th1 / T-bet / IFN-γ / Ki67 / Granzyme B / ATL / 感染モデル / がん微小環境

研究成果の概要

ATL発症における免疫チェックポイントシグナルの影響を解析するため、これまで我々が抗HTLV-1免疫が誘導されることを確認しているHTLV-1感染ヒト化マウスの系に抗PD-1抗体を投与したところ、非投与群では感染経過とともに数百倍に増加するCD4及びCD8 T細胞の増殖が抑制され、生存率も改善した。
異常増殖したCD8 T細胞を解析したところ、大部分にHTLV-1感染が確認されたことから、HTLV-1感染CD8 T細胞の抗原非特異的な活性化に起因する免疫チェックポイントシグナルの影響で抗HTLV-1免疫が減弱し、これが抗PD-1抗体の投与により回復した可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト免疫系が再構築されたヒト化マウスの系で、抗PD-1抗体の投与がHTLV-1感染細胞の腫瘍性増殖を抑制したことから、ヒト化マウスが免疫チェックポイントシグナル制御を介したATL発症予防法の開発に有用な実験系を提供することが示された。また、ヒト化マウス脾臓内において増殖したCD8T細胞の多くにHTLV-1の感染が観察され、抗HTLV-1宿主免疫への影響が示唆されたことから、HTLV-1感染初期のヒトにおけるCD8T細胞のHTLV-1感染、およびその抗HTLV-1宿主免疫ヘの関与に注目することで、ATL発症の初期過程の理解に新たな方向性を与えるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 3 ページ: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of APOBEC3B cytidine deaminase in HTLV‐1‐infected humanized mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yao J, Tanaka M, Takenouchi N, Ren Y, Lee S-I, Fujisawa J-I
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 17 ページ: 3701-3708
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7375
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Anti-PD-1 antibody suppressed the leukemic growth of HTLV-1 infected cells in humanized mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Ueno, A. Joseph, T. Matsunaga, T. Otaka, Y. Ren, J. Yao, S-I. Lee, A. Ryo, J-I Fujisawa
  • 学会等名: 19th International Conference on Human Retrovirology
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and Molecular Characterization of a New HTLV-1 Enhancer (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Matsuo, T. Ueno, P. Miyazato, H. Katsuya, S. Islam, B.J. Tan, S. Iwase, M. Tokunaga, K. Nosaka, A. Utsunomya, J. Fujisawa, Y. Satou
  • 学会等名: 19th International Conference on Human Retrovirology
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1感染ヒト化マウスリンパ球における Tax および HBZ mRNAの発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大高時文、中嶋伸介、李 成一、上野孝治、任 翊華、姚 錦春、藤澤順一
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染ヒト化マウスにおける感染細胞の表現型解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋伸介、大高時文、李 成一、藤澤順一
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1ウィルスエンハンサーはウィルス遺伝子および宿主遺伝子発現の亢進を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松尾美沙希, 上野孝治, 宮里パオラ, 勝屋弘雄, タン ベンジー, ジャック ヤン, イスラム サイフル, 徳永雅仁, 野坂生郷, 宇都宮與, 藤澤順一, 佐藤賢文
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Anti-PD-1 antibody suppressed the leukemic growth of HTLV-1 infected cells in humanized mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: T Ueno, A Joseph, T Matsunaga, T Otaka, Y Ren, J Yao, S-I Lee, A Ryo, J-I Fujisawa
  • 学会等名: 19th Internatonal Congress HTLV 2019
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1 感染ヒト化マウスへの抗PD・1 抗体投与による感染細胞の増殖抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野孝治 、ジョセファンシー、松永智子、大高時文 、任翊華、姚錦春 、李成一、梁明秀、藤津順一
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Alternate expression of Tax and HBZ genes in the course of HTLV-1 infection in humanized mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokifumi Odaka, Yiha Rin, Jinchen Yao, Sung-il Lee, Jun-ichi Fujisawa
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] 関西医科大学微生物学講座
  • URL: http://www.kmu.ac.jp/faculty/medical/category2/unit8.html