| 研究課題/領域番号 |
18K07160
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49060:ウイルス学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
山本 直樹 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 主任研究員 (10547780)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | HBV / cccDNA / HBx / 持続感染 / 低分子化合物 / HBV cccDNA / HBV感染感受性細胞 / ウイルス持続感染機序 |
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| 研究成果の概要 |
蛋白質-蛋白質相互作用を特異的に阻害するαヘリックス模倣型低分子化合物ライブラリーを探索し、HBV持続感染初代ヒト肝細胞においてHBV cccDNAを減少に導く新規化合物を取得することに成功した。そして、cccDNA減少活性に重要な化合物の構造を同定した。ウイルスライフサイクルにおける化合物の作用点を解析した結果、HBx蛋白質の発現に関わるウイルスのプロモーター活性を抑制していることが明らかになった。HBxは、cccDNAと蛋白質の複合体の構成因子であり、ウイルスゲノムからの転写を制御していることから、HBxがcccDNAの維持に寄与していることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
HBVは、持続感染化するとウイルスゲノムの排除を伴った根治が不可能な難治性疾患の原因ウイルスである。持続感染の要であるcccDNAは、ウイルスおよび宿主蛋白質と複合体を形成して安定的に維持されているが、その維持機序は不明である。従って、cccDNAの維持機序の解明は、HBVのライフサイクルの理解と新しい根治療法の開発に資すると考えられる。本研究により、HBV持続感染初代ヒト肝細胞においてcccDNAを効率的に減少させる新規化合物の取得に成功した。また、化合物の作用機序解析から、HBxがcccDNAの維持に関わっていることが示唆された。これらの知見は、新しい根治療法の開発に資すると考えられる。
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