T細胞における受動的及び能動的DNA脱メチル化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K07164
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 小野寺 淳 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (10586598)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 免疫記憶 / 発生・分化 / エピジェネティクス / アレルギー・ぜんそく / 発現制御

研究成果の概要

“何がDNAの能動的及び受動的脱メチル化を区別するのか“という学術的な問いを設定して研究に取り組んだ。その結果、免疫系における脱メチル化のプロセスは、1. 主にTETを介した受動的な機構で生じること、2. TDGを介した能動的な機構も寄与は少ないものの確かに働いていること、3. 近接するCpGが調和的に制御されること、を見出した。また、様々な国際共同研究により、DNAメチル化の新規検出方法の応用、最適化にも取り組んだ。これらの研究結果は、将来的にDNAメチル化異常によって生じる炎症性疾患の解明に繋がると考えている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究成果の学術的意義や社会的意義：本研究では、総説等で併記されている、DNAの能動的及び受動的脱メチル化機構の使い分けについて、複数のマウスモデルを用いて検討した。その結果、それら二つが等価ではなく、免疫系の細胞では大部分が後者の受動的な機構に依存していることが明らかとなった。これは基礎生物学上非常に重要な知見である。また、最適化したDNAメチル化の新規検出方法は、今後DNAメチル化異常と炎症性疾患との関連、あるいは腫瘍性疾患の新規診断方法を研究する上で有用なツールとなり、将来的に大きな社会的意義をもたらすと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology/University of California, San Diego/University of Pennsylvania(米国)
• [国際共同研究] Oxford University/Cambridge University(英国)
• [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology/University of California, San Diego/University of Pennsylvania(米国)
• [国際共同研究] Oxford University/Cambridge University(英国)
• [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology (LJI)/UCSD(米国)
• [雑誌論文] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiuchi Masahiro、Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Ichikawa Tomomi、Morimoto Yuki、Kawakami Eiryo、Takayama Naoya、Eto Koji、Koseki Haruhiko、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 4 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1084/jem.20201690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential Role for CD30-Transglutaminase 2 Axis in Memory Th1 and Th17 Cell Generation (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Akane S.、Yagi Ryoji、Kimura Motoko Y.、Iwamura Chiaki、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Tumes Damon J.、Koyama-Nasu Ryo、Iismaa Siiri E.、Graham Robert M.、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1536-1536
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01536
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, KH., Pant, H., Kokubo, K., Masahiro, K., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Yokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, MY., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 0091-6749(19) 号: 2 ページ: 30340-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TOX and TOX2 transcription factors cooperate with NR4A transcription factors to impose CD8+ T cell exhaustion (2019)
  • 著者名/発表者名: Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, Lopez-Moyado IF, Georges RO, Zhang W, Onodera A, Wu CJ, Lu LF, Hogan PG, Bhandoola A, Rao A.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 25 ページ: 12410-12415
  • DOI: 10.1073/pnas.1905675116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD103hi Treg cells constrain lung fibrosis induced by CD103lo tissue-resident pathogenic CD4 T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T.*, Hirahara, K.*, Kokubo, K.*, Kiuchi, M., Aoki, A., Morimoto, Y., Kumagai, J., Onodera, A., Mato, N., Tumes, D., Goto, Y., Hagiwara, K., Inagaki, Y., Sparwasser, T., Tobe, K., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 号: 11 ページ: 1469-1480
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0494-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エフェクター、メモリーTh2細胞の誘導と維持のエピジェネティクス (2019)
  • 著者名/発表者名: 小久保幸太、小野寺淳、中山俊憲
  • 雑誌名: 臨床免疫／アレルギー科 巻: 72(2) ページ: 117-122
• [雑誌論文] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Endo, Atsushi Onodera, Kazushige Obata-Ninomiya, Ryo Koyama-Nasu, Hikari K. Asou, Toshihiro Ito, Takeshi Yamamoto, Toshio Kanno, Takahiro Nakajima, Kenji Ishiwata, Hirotaka Kanuka, Damon J. Tumes, Toshinori Nakayama
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 1(2) 号: 2 ページ: 261-275
  • DOI: 10.1038/s42255-018-0025-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic and Transcriptional Regulation in the Induction, Maintenance, Heterogeneity, and Recall-Response of Effector and Memory Th2 Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Onodera A, Kokubo K, Nakayama T
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2929-2929
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase in α-galactosylceramide-pulsed dendritic cell therapy for non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kanesaka Y, Takami M, Suzuki A, Hosokawa H, Onodera A, Kamata T, Nagato K, Nakayama T, Yoshino I, Motohashi S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 506(1) 号: 1 ページ: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Asou, H., Nakajima, T., Kanno, T., Ouchi, Y., Uematsu, S., Nishimasu, H., Nureki, O., Tumes, D. J., Shimojo, N., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4231-4231
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06468-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CXCR6+ST2+ memory T helper 2 cells induced the expression of major basic protein in eosinophils to reduce the fecundity of helminth (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata-Ninomiya, K., Ishiwata, K., Nakano, H., Endo, Y., Ichikawa, T., Onodera, A., Hirahara, K., Okamoto, Y., Kanuka, H., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 42
  • DOI: 10.1073/pnas.1714731115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amphiregulin-Producing Pathogenic Memory T Helper 2 Cells Instruct Eosinophils to Secrete Osteopontin and Facilitate Airway Fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, Y., Hirahara, K., Kiuchi, M., Wada, T., Ichikawa, T., Kanno, T., Okano, M., Kokubo, K., Onodera, A., Sakurai, D., Okamoto, Y., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 49 号: 1 ページ: 134-150
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.023
  • 査読あり
• [学会発表] アレルギー炎症に伴う線維化に対する新規治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平原潔、小野寺淳、飯沼智久、間藤尚子
  • 学会等名: 難治性疾患実用化研究事業 免疫アレルギー疾患実用化研究事業 2019年度合同成果報告会
• [図書] 免疫生物学原書第9版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小野寺淳、中山俊憲（第９章担当）、笹月健彦/吉開泰信（監訳）
  • 総ページ数: 910
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524251155
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/latest_research/index.html
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/