GIST・血液がん・メラノーマのKitの異常局在とそこから発信されるがんシグナル

• 研究課題/領域番号: 18K07208
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 消化管間質腫瘍 / KITチロシンキナーゼ / 異常局在 / ゴルジ体 / 細胞内輸送 / メラノーマ / オルガネラ / チロシンリン酸化 / ホスファターゼ / Kitチロシンキナーゼ / エンドソーム / リソソーム / 小胞体 / 消化管間質細胞腫

研究成果の概要

消化管間質細胞腫 (GIST), 急性骨髄性白血病 (AML) 等の原因の一つとして知られているKITチロシンキナーゼの活性化変異体の異常な細胞内局在と増殖シグナルの関係, 異常局在の分子機構の解明に取り組んだ。AMLのKITは、主にエンドソーム系に局在するものの、シグナルは主にゴルジ体から発信することを見出し、ゴルジシグナルという点でGISTのKITと似ていることを成果発表した (Obata et al., 2019)。複数種類の化合物の中から、KITのゴルジ停留を解除するものをスクリーニングし、現在、その化合物の標的が異常局在の原因分子であることを見出している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、がん発症の大きな原因の一つとされてきた受容体型チロシンキナーゼ (RTK) の活性化変異体は、細胞膜で細胞増殖シグナルを発信すると考えられてきたが、調べた限りのケースでは、KIT変異体はオルガネラに停留し、そこからシグナル発信することが明らかになった。他のRTKについても、似たメカニズムを見出しており、異常局在は、がん細胞の変異RTKの普遍的な特徴であることが示唆される。今後、局在異常の原因メカニズムを解明することにより、がん細胞の本態解明に繋がると考えられ、さらに、その理解に基づいた治療薬の開発の一助となると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] FLT3-ITD transduces autonomous growth signals during its biosynthetic trafficking in acute myelogenous leukemia cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Kouhei、Shiina Isamu、Murata Takatsugu、Tateyama Satoru、Maekawa Yutarou、Niwa Mariko、Shimonaka Motoyuki、Okamoto Koji、Suzuki Toshihiro、Nishida Toshirou、Abe Ryo、Obata Yuuki
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2021.01.01.424454
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] TAS-116 inhibits oncogenic KIT signalling on the Golgi in both imatinib-naive and imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Takahashi T, Obata Y, Nishida T, Ohkubo S, Nakagawa F, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Nishigaki T, Sugase T, Koh M, Ishida T, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Nakajima K, Yamasaki M, Hirota S, Naka T, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer. 巻: 122 号: 5 ページ: 658-667
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0688-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N822K- or V560G-mutated KIT activation preferentially occurs in lipid rafts of the Golgi apparatus in leukemia cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Hara Y, Shiina I, Murata T, Tasaki Y, Suzuki K, Ito K, Tsugawa S, Yamawaki K, Takahashi T, Okamoto K, Nishida T, Abe R.
  • 雑誌名: Cell Commun. Signal. 巻: 4 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1186/s12964-019-0426-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NOX1-dependent mTORC1 activation via S100A9 oxidation in cancer stem-like cells leads to colon cancer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohata H, Shiokawa D, Obata Y, Sato A, Sakai H, Fukami M, Hara W, Taniguchi H, Ono M, Nakagama H, Okamoto K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 28 号: 5 ページ: 1282-1295
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 変異型Kitチロシンキナーゼのゴルジ体への異常局在とそこから発信される増殖シグナル ~GIST・急性骨髄性白血病におけるオルガネラシグナル~ (2019)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 原 泰志, 椎名 勇, 村田貴嗣, 津川 翔, 山脇康平, 高橋 剛, 岡本康司, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [学会発表] 変異型Kitチロシンキナーゼのゴルジ体への異常局在とそこから発信される増殖シグナル ~ GIST・急性骨髄性白血病におけるオルガネラシグナル ~ (2019)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 原 泰志, 椎名 勇, 村田貴嗣, 津川 翔, 山脇康平, 高橋 剛, 岡本康司, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第71回 日本細胞生物学会大会 (日本蛋白質科学会合同大会)