悪性中皮腫のゲノム統合解析と合成致死性を利用した分子標的探索の基礎的検討

• 研究課題/領域番号: 18K07212
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 吉川 良恵 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10566673)
• 研究分担者: 大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229) ; 江見 充 兵庫医科大学, 医学部, 特別招聘教授 (90221118)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 悪性中皮腫 / ゲノム解析 / ゲノムコピー数変化 / ゲノム再構成

研究成果の概要

悪性中皮腫(MM)のゲノム解析法として、エクソン／遺伝子単位のコピー数変化(CNA)を捉えられるdigitalMLPA法を開発した。本法により、MMはchromothripsis-like pattern CNAが特徴であることが示された。上皮型MMでは検体間CNA頻度差が大きく、わずかな領域に1アレル欠損が見られるのみの患者は予後良好であった。他方CDKN2A/2Bに加え、3p21, TP53, NF2にも2アレル欠損が生じている患者は予後不良であった。二相型、肉腫型はCNAした染色体数が多く、染色体内でも増幅・欠損の変化が見られた。CNA解析によりMM予後予測の可能性が示せた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性中皮腫は、化学療法抵抗性の極めて予後不良の腫瘍である。本学は本邦で最もMM患者数が多く、早期診断・治療に取り組んできたが、今なお診断後2年内に死亡する患者の方が多い。遺伝子解析によりchromothripsis-like patternが検出されず、CNA変化が少なければ予後は良好と予測される。当該患者の治療を軽減できる可能性が示され、QOL改善につながる。また予後不良患者腫瘍で共通してコピー数変化が生じる領域から、悪性化に寄与する遺伝子を見出し、本分子に対する分子標的薬の探索に研究を発展させることは治療法の開発につながり、基礎研究として意義深い。

研究成果

• [国際共同研究] ハワイ大学がんセンター/ニュウヨーク大学ランゴンメ ディカルセンター(米国)
• [国際共同研究] ハワイ大学がんセンター/ニューヨーク大学ランゴンメ ディカルセンター(米国)
• [国際共同研究] ハワイ大学がんセンター/ニュウヨーク大学ランゴンメディカルセンター(米国)
• [雑誌論文] Heterozygous germline BLM mutations increase susceptibility to asbestos and mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Bononi A, Goto K, Ak G, Yoshikawa Y, Emi M, Hassan R, Yang H, Carbone M.et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 52 ページ: 33466-33473
  • DOI: 10.1073/pnas.2019652117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic Alterations and Biomarkers for Immune Checkpoint Inhibitors-Current Standards and Future Perspectives in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Kuribayashi K, Minami T, Ohmuraya M, Kijima T.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 10 ページ: 554570-554570
  • DOI: 10.3389/fonc.2020.554570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of mesothelioma in situ and its progression to invasive disease observed in a patient with uncontrolled pleural effusions for 15 years (2020)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Kouko、Takeda Tetsushi、Kinoshita Yoshiaki、Nabeshima Kazuki、Tamiya Sadafumi、Yoshikawa Yoshie、Tsujimura Tohru
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 号: 12 ページ: 1009-1014
  • DOI: 10.1111/pin.13021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesothelioma developing in carriers of inherited genetic mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Emi M, Nakano T, Gaudino G
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res. 巻: Feb. 9 号: S1 ページ: 67-76
  • DOI: 10.21037/tlcr.2019.11.15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Subset of Mesotheliomas With Improved Survival Occurring in Carriers of BAP1 and Other Germline Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Pastorino,S.,Yoshikawa,Y.,Pass,HI.,Emi,M.,Nasu,M.Pagano,I.Takinishi,Y.,Yamamoto,R.Minaai,M.,Hashimoto_Tamaoki,T.,Ohmuraya,M.,Goto,K.,Goparaju,C.,Sarin,KY.,Tanji,M.,Bononi,A.,Napolitano,A.,Gaudino,G.,Hesdorffer,M.,Yang,H.,Carbone,M.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 印刷中 号: 35 ページ: 3485-3494
  • DOI: 10.1200/jco.2018.79.0352
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] デジタルMLPAで検出される悪性中皮腫のゲノムコピー数変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉川良恵、大村谷昌樹、玉置（橋本）知子、江見充
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] Tumor suppressor BAP1 impairs the function of B cells－in vitro analysis using BAP1 knockout-B blastoid cells－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村美智、多田陽郎、木島貴志、大村谷昌樹、吉川良恵
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Genome editing using CRISPR/Cas9 to introduce the mutations detected in malignant mesothelioma patients into TSCE5 cells and functional assays (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤野真誠、木村美智、今坂舞、大村谷昌樹、吉川良恵
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Malignant mesothelioma patients with BAP1 and other germline mutations in relation to survival prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉川良恵、江見充、大村谷昌樹、玉置（橋本）知子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Frequent detection of structural variations in TP53 gene of malignant mesothelioma by digital MLPA (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉川良恵、大村谷昌樹、玉置（橋本）知子、江見充
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Digital MLPA identifies large difference of frequency with homozygous deletion at CDK2A (p16) gene between in cultured cells and malignant mesothelioma tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: 江見充、吉川良恵、玉置（橋本）知子、大村谷昌樹
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会