Myc誘導性リンパ腫における増悪化機構の統合的解明と制御

• 研究課題/領域番号: 18K07224
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 藤田医科大学 (2020); 筑波大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 杉原 英志 藤田医科大学, 共同利用研究設備サポートセンター, 准教授 (50464996)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: MYC / マウスモデル / リンパ腫 / AID / 悪性リンパ腫 / Myc / 治療抵抗性 / BCL2 / 分子標的阻害剤 / DHL

研究成果の概要

非ホジキンリンパ腫はがん遺伝子MYCが転座などの異常があると悪性度が高く、特にBCL2と同時に高発現であると高い難治性を示し、非常に予後が悪くなるため、MYC異常リンパ腫に対する治療法の開発は重要な課題である。本研究ではMYCによって発症する3種類のリンパ腫マウスモデルを用いて遺伝発現プロファイリング、阻害剤スクリーニング、全ゲノムシーケンス解析を実施した。その結果、MYCによって制御される未報告の遺伝子やリンパ腫形成に関与する遺伝子を統合的に同定できた。また、これらの遺伝子はリンパ腫患者の予後に影響を及ぼすことを明らかにした。さらにAIDはリンパ腫の細胞死抑制の変異を導入する可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでMYCを直接的または間接的に阻害する薬剤の開発が進められてきたが、未だ臨床試験に成功した薬剤はない。本研究成果により新たに同定したMYCが制御する遺伝子やMYCによるリンパ腫形成に関与する遺伝子はMYC異常の難治性リンパ腫に対する阻害剤開発の標的分子になる可能性が高い。またMYCは他の臓器のがんの発症・進展にも関わることが報告されているため、今後、本研究成果が他のがん種へ展開することで波及効果も得られると大いに期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] The Inhibitor of Apoptosis Protein Livin Confers Resistance to Fas-Mediated Immune Cytotoxicity in Refractory Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugihara Eiji、Hashimoto Norisato、Osuka Satoru、Shimizu Takatsune、Ueno Sayaka、Okazaki Shogo、Yaguchi Tomonori、Kawakami Yutaka、Kosaki Kenjiro、Sato Taka-Aki、Okamoto Shinichiro、Saya Hideyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 20 ページ: 4439-4450
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined Cohesin-Runx1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: - 号: 6 ページ: 836-853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rock inhibition suppresses osteosarcoma tumorigenesis by inducing terminal adipocyte differentiation in chemoresistant stemlike cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Takahashi N, Nobusue H, Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Kunitomi H, Kuroda T, Saya H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: in press 号: 12 ページ: 3088-3099
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Nobuyuki et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 577 号: 7789 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T315I mutation of BCR-ABL1 into human Philadelphia chromosome-positive leukemia cell lines by homologous recombination using the CRISPR/Cas9 system (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamai Minori、Inukai Takeshi、Kojika Satoru、Abe Masako、Kagami Keiko、Harama Daisuke、Shinohara Tamao、Watanabe Atsushi、Oshiro Hiroko、Akahane Koshi、Goi Kumiko、Sugihara Eiji、Nakada Shinichiro、Sugita Kanji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9966-9966
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27767-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A periostin antisense oligonucleotide suppresses bleomycin-induced formation of a lung premetastatic niche for melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Semba T、Sugihara E、Kamoshita N、Ueno S、Fukuda K、Yoshino M、Takao K、Yoshikawa K、Izuhara K、Arima Y、Suzuki M、Saya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1447-1454
  • DOI: 10.1111/cas.13554
  • NAID: 120007127783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a functional thyroid model based on an organoid culture system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Onishi N, Takami H, Seishima R, Inoue H, Hirata Y, Kameyama K, Tsuchihashi K, Sugihara E, Uchino S, Ito K, Kawakubo H, Takeuchi H, Kitagawa Y, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 497 号: 2 ページ: 783-789
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clofarabine exerts antileukemic activity against cytarabine-resistant B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with low deoxycytidine kinase expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang M、Inukai T、Miyake K、Tanaka Y、Kagami K、Abe M、Goto H、Minegishi M、Iwamoto S、Sugihara E、Watanabe A、Somazu S、Shinohara T、Oshiro H、Akahane K、Goi K、Sugita K
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1297-1316
  • DOI: 10.1002/cam4.1323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BRD4 regulates Livin expression and thereby confers resistance to Fas-mediated immune cytotoxity in aggressive B cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: 2.Sugihara E, Hashimoto N, Osuka S, Ueno S, Shimizu T, Okamoto S, Saya H.
  • 学会等名: AACR annual meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mycをドライバーとする発がん誘導モデルの構築と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉原 英志、佐谷秀行
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/read0137364
• [備考] TRIOS
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000003974
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/read0137364/?lang=japanese