肥満によるがん発症進展の分子機構

• 研究課題/領域番号: 18K07231
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 下野 洋平 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90594630)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん幹細胞 / 脂肪細胞 / 乳がん / 卵巣がん / アディプシン / アディポカイン

研究成果の概要

肥満は各種のがんの発症危険因子であることを踏まえ、脂肪細胞によるがん促進機構を解析した。乳がん患者由来の脂肪細胞（脂肪組織由来幹細胞）は、アディプシンの分泌を介して乳がんのがん幹細胞性（特に強い能力をもってがん組織をつくり維持する性質）を増強した。また、卵巣がんでも同様に脂肪細胞によるがん幹細胞性の増強作用を認めた。さらに、その働きを阻害する化合物を同定した。本研究から、脂肪細胞ががんの治療標的となる可能性が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの発症および進展にはがん細胞の周囲にある細胞（がん間質細胞）の働きが重要である。本研究は、がん間質細胞の新たな一員としての脂肪細胞の重要性を明らかにするとともに、それが乳がんや卵巣がんにおいて、がん形成の根源にあるがん幹細胞の性質を増強することを示した。さらに、脂肪細胞を標的として効果的にがん幹細胞性を抑制する化合物を同定した。本研究の知見から、がん間質を標的とすることで抗がん作用を発揮する全く新機構の抗がん剤を開発できる可能性が明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] コロンビア大学(米国)
• [国際共同研究] モンペリエ大学(フランス)
• [国際共同研究] コロンビア大学(米国)
• [国際共同研究] モンペリエ大学(フランス)
• [雑誌論文] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Hisano、Watanabe Takashi、Nishimura Tatsunori、Hayashi Takanori、Kono Seishi、Tsuchida Hitomi、Hirata Munetsugu、Kijima Yuko、Takao Shintaro、Okada Seiji、Suzuki Motoshi、Imaizumi Kazuyoshi、Kawada Kenji、Minami Hironobu、Gotoh Noriko、Shimono Yohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4359-4370
  • DOI: 10.1111/cas.14659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of CIP2A in estrogen depletion‐resistant breast cancer cells treated with low‐dose everolimus (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishio Eiji、Hayashi Takanori、Akaza Mao、Hisatomi Yukiko、Hikichi Masahiro、Fujii Takuma、Utsumi Toshiaki、Harada Nobuhiro、Shimono Yohei
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 号: 10 ページ: 2072-2080
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12956
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-93 targets WASF3 and functions as a metastasis suppressor in breast cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibuya N, Kakeji Y, Shimono Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2093-2103
  • DOI: 10.1111/cas.14423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-9-5p-CDX2 Axis: A Useful Prognostic Biomarker for Patients with Stage II/III Colorectal Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi A, Hisamori S, Sakaguchi M, Fukuyama K, Hoshino N, Itatani Y, Honma S, Maekawa H, Nishigori T, Tsunoda S, Obama K, Miyoshi H, Shimono Y, Taketo MM, Sakai Y.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11 号: 12 ページ: 1891-1891
  • DOI: 10.3390/cancers11121891
  • NAID: 120006846477
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of association of ovariectomy-induced obesity with overeating and the reduction of physical activities. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishio E, Hayashi T, Nakatani M, Aida N, Suda R, Fujii T, Wakatsuki T, Honda S, Harada N, Shimono Y.
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 20 ページ: 100671-100671
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100671
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-221 Targets QKI to Enhance the Tumorigenic Capacity of Human Colorectal Cancer Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mukohyama J, Isobe T, Hu Q, Hayashi T, Watanabe T, Maeda M, Yanagi H, Qian X, Yamashita K, Minami H, Mimori K, Sahoo D, Kakeji Y, Suzuki A, Dalerba P, Shimono Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 20 ページ: 5151-5158
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3544
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] F-Box/WD Repeat Domain-Containing 7 Induces Chemotherapy Resistance in Colorectal Cancer Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honma S, Hisamori S, Nishiuchi A, Itatani Y, Obama K, Shimono Y, Sakai Y.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 5 ページ: 635-635
  • DOI: 10.3390/cancers11050635
  • NAID: 120006644046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose-derived stem cells enhance human breast cancer growth and cancer stem cell-like properties through adipsin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Shimono Y, Funakoshi Y, Imamura Y, Toyoda M, Kiyota N, Kono S, Takao S, Mukohara T, Minami H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 6 ページ: 767-779
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0477-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3D Culture Represents Apoptosis Induced by Trastuzumab Better than 2D Monolayer Culture. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatara T, Mukohara T, Tanaka R, Shimono Y, Funakoshi Y, Imamura Y, Toyoda M, Kiyota N, Hirai M, Kakeji Y, Minami H.
  • 雑誌名: Anticancer research 巻: 38 ページ: 2831-2839
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪細胞によるがん幹細胞性制御能の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimono Y, Gotoh N.
  • 学会等名: 令和2年度金沢大学がん進展制御研究所共同利用・共同研究拠点研究成果報告会
• [学会発表] MicroRNA profiling of latently metastasized human breast cancer stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimono Y, Shibuya N, Nishimura T, Gotoh N, Kakeji Y.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会 (International Session)
  • 招待講演
• [学会発表] Peritoneal adipose tissue-derived stem cells enhance clonogenicity of ovarian cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Hayashi T, Nishio E, Asai N, Fujii T, Shimono Y.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagi H, Watanabe T, Nishimura T, Hayashi T, Okada S, Suzuki M, Minami H, Suzuki A, Kawada K, Gotoh N, Shimono Y.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Gamma-glutamylcyclotransferase as a novel regulator of cancer stem cell properties in breast cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Maeda M, Okada S, Suzuki M, ShimonoY.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Downregulation of miR-93 in micrometastatic cancer stem cells of human breast cancer xenograft. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibuya N, Shimono Y, Minami H, Kakeji Y, Suzuki A.
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] miR-221 targets an RNA-binding protein QKI-5 and enhances the tumorigenic capacity of human colorectal cancer stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimono Y, Mukohyama J, Hayashi T, Watanabe T, Isobe T, Hu Q, Sahoo D, Minami H, Mimori K, Dalerba P, Kakeji Y, Suzuki A.
  • 学会等名: 第17回 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Adipsin is an adipokine that promotes cancer stem cell-like properties of breast cancer patient-derived xenograft cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimono Y, Goto H, Funakoshi Y, Imamura Y, Toyoda M, Kiyota N, Kono S, Takao S, Mukohara T, Minami H.
  • 学会等名: 第3回 三次元培養研究会
• [備考] 藤田医科大学医学部生化学講座
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/~biochem1/index.html
• [備考] 藤田医科大学がん医療研究センター
  • URL: https://fcc.fujita-hu.ac.jp/research/
• [産業財産権] 抗がん剤 (2019)
  • 発明者名: 下野洋平、後藤秀彰、南博信
  • 権利者名: 下野洋平、後藤秀彰、南博信
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2020