mRNA翻訳機構によるmTOR阻害剤の抗がん作用への抵抗性獲得メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K07237
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 森田 斉弘 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 客員准教授 (50549475)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 抗がん剤 / 抵抗性 / mRNA翻訳 / 代謝リプログラミング / mTOR阻害剤 / ミトコンドリア / 肝臓がん / mTORC1シグナル / がん / mTOR / mRNA translation / Drug resistance

研究成果の概要

本研究課題は、がん細胞が抗がん剤に対する抵抗性を獲得する分子機構を明らかにすることを目的とする。がん細胞は代謝プログラムを変化させることにより、限られた栄養素を効率的に利用し、タンパク質や脂質・核酸といった娘細胞に必要な構成因子を盛んに合成している。特にタンパク質合成はがん細胞において恒常的に活性化している。本研究課題では、タンパク質合成という細胞にとって普遍的な機構が抗がん剤への抵抗性獲得に重要であることを明らかにした。更に明らかにされた耐性獲得メカニズムを標的にすることにより、現在臨床開発が進められている抗がん剤の抗腫瘍効果を増大させることに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題では、がん細胞がどのように抗がん剤への抵抗性を獲得するかの分子機構の一端を示すことができた。タンパク質合成やミトコンドリアの活性を抑制する化合物を抗ガン剤と併用することによって抵抗性獲得の分子機構を抑制することにより、その抗腫瘍効果を増強することができた。以上の結果により、抗がん剤治療において新たな治療戦略を提唱することができた。

研究成果

• [国際共同研究] McGill University/University of Ottawa(カナダ)
• [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)
• [国際共同研究] University of Texas Southwestern/University of Illinois at Chicago/Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] Tunghai University(その他の国・地域)
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [国際共同研究] McGill University/University of Ottawa(カナダ)
• [国際共同研究] University of Texas Health San Antonio/University of Illinois at Chicago(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] UT Health Science Center(米国)
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex safeguards thymic positive selection by down-regulating aberrant pro-apoptotic gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha Taku、Miyao Takahisa、Nishijima Saori、Suzuki Toru、Koizumi Shin-ichi、Villar-Briones Alejandro、Takahashi Akinori、Akiyama Nobuko、Morita Masahiro、Naguro Isao、Ishikawa Hiroki、Ichijo Hidenori、Akiyama Taishin、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 6169-6169
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19975-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Menin and Menin-Associated Proteins Coregulate Cancer Energy Metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Chou Chih-Wei、Tan Xi、Hung Chia-Nung、Lieberman Brandon、Chen Meizhen、Kusi Meena、Mitsuya Kohzoh、Lin Chun-Lin、Morita Masahiro、Liu Zhijie、Chen Chun-Liang、Huang Tim Hui-Ming
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 9 ページ: 2715-2715
  • DOI: 10.3390/cancers12092715
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic Choline Transport Is Inhibited During Fatty Acid-Induced Lipotoxicity and Obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: O’Dwyer Conor、Yaworski Rebecca、Katsumura Sakie、Ghorbani Peyman、Gobeil Odai Kaelan、Nunes Julia R.C.、LeBlond Nicholas D.、Sanjana Sabrin、Smith Tyler T.K.、Han Shauna、Margison Kaitlyn D.、Alain Tommy、Morita Masahiro、Fullerton Morgan D.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4 号: 6 ページ: 876-889
  • DOI: 10.1002/hep4.1516
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 4E-BP-Dependent Translational Control of Irf8 Mediates Adipose Tissue Macrophage Inflammatory Response (2020)
  • 著者名/発表者名: Pearl Dana、Katsumura Sakie、Amiri Mehdi、Tabatabaei Negar、Zhang Xu、Vinette Valerie、Pang Xinhe、Beug Shawn T.、Kim Sung-Hoon、Jones Laura M.、Robichaud Nathaniel、Ong Sang-Ging、Jia Jian-Jun、Ali Hamza、Tremblay Michel L.、Jaramillo Maritza、Alain Tommy、Morita Masahiro、Sonenberg Nahum、Tahmasebi Soroush
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 204 号: 9 ページ: 2392-2400
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900538
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic posttranscriptional network comprised of CCR4?NOT deadenylase and FGF21 maintains systemic metabolic homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: *M. Morita, N. Siddiqui, S. Katsumura, C. Rouya, O. Larsson, T. Nagashima, B. Hekmatnejad, A. Takahashi, H. Kiyonari, M. Zang, R. St-Arnaud, V. Giguere, I. Topisirovic, M. Okada-Hatakeyama, T. Yamamoto, N. Sonenberg
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 16 ページ: 7973-7981
  • DOI: 10.1073/pnas.1816023116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational and HIF-1α-Dependent Metabolic Reprogramming Underpin Metabolic Plasticity and Responses to Kinase Inhibitors and Biguanides (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.*L. Hulea, *S.P. Gravel, *M. Morita, M. Cargnello, O. Uchenunu, Y.K. Im, C. Lehuédé, E.H. Ma, M. Leibovitch, S. McLaughlan, M.J. Blouin, M. Parisotto, V. Papavasiliou, C. Lavoie, O. Larsson, M. Ohh, et al., P. Siegel, R.G. Jones, W. Muller, J. Ursini-Siegel, J. St-Pierre, M. Pollak, I. Topisirovic
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 28 号: 6 ページ: 817-832.e8
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2018.09.001
  • NAID: 40022065097
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Translational control of ERK signaling through miRNA/4EHP-directed silencing (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.S.M. Jafarnejad, C. Chapat, E. Matta-Camacho, I.A. Gelbart, G.G. Hesketh, M. Arguello, A. Garzia, S.H. Kim, J. Attig, M. Shapiro, M. Morita, A. Khoutorsky, T. Alain, C. Gkogkas, N. Stern-Ginossar, T. Tuschl, A.C. Gingras, T.F. Duchaine, N. Sonenberg
  • 雑誌名: eLife 巻: 7 ページ: 35034-35034
  • DOI: 10.7554/elife.35034
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Orchestrating inter-organ communication and treating metabolic syndrome by targeting mRNA decay of hepatokines (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: Univerisity of Texas Southwestern, Hypothalamic Center WIPs
  • 招待講演
• [学会発表] Cross-talk between mTOR, mRNA translation, and energy metabolism in cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: University of Texas Health San Antonio, Research Discussion Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間・オルガネラ間相互作用を制御するmRNAsによるエネルギー代謝調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森田 斉弘
  • 学会等名: 群馬大学生体調節研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Cross-talk between mRNA translation and energy metabolism in cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Post-Transcriptional Regulation of Hepatokine FGF21 in Metabolic Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: Department of Molecular Medicine, University of Texas Health San Antonio
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational control of mitochondria through the mTORC1/4E-BP pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of the RNA Society
  • 国際学会
• [学会発表] Translational regulation of cancer metabolism by the mTOR signaling pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: 42nd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Post-Transcriptional Control of Cancer and Metabolism (mRNA translation and degradation) (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: NASH/HCC Working Group Meeting, University of Texas Health San Antonio
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational control of mitochondrial function and dynamics through the mTORC1/4E-BP signaling pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita, Sakie Katsumura, Heidi M. McBride, John J. Bergeron, Nahum Sonenberg
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting; Translational Control
  • 国際学会
• [学会発表] Translational control of mitochondrial function and dynamics through the mTORC1/4E-BP signaling pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: The Center for iPS Cell Research and Application, Kyoto University
  • 招待講演
• [学会発表] Translational control of mitochondrial function and dynamics through the mTORC1/4E-BP signaling pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita, Heidi M. McBride, John J. Bergeron, Nahum Sonenberg
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 招待講演
• [学会発表] mTORC1-dependent translational control of cancer and metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: Department of Cell Systems & Anatomy, University of Texas Health San Antonio
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Systemic metabolic homeostasis is maintained via a hepatic post-transcriptional network comprising of the CCR4-NOT deadenylase and FGF21 (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Morita
  • 学会等名: Department of Cellular and Integrative Physiology, University of Texas Health San Antonio
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 月刊「細胞」2019年 8月号 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝村 早恵・森田 斉弘
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科 第72巻第5号 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝村 早恵・森田 斉弘
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] Masahiro Morita - Google Scholar Citations
  • URL: https://scholar.google.com/citations?user=yFXA91UAAAAJ&hl=en
• [備考] ResearchGate
• [備考] キナーゼ阻害剤とビグアナイド系薬剤の併用による相乗的な抗がん作用の分子機構
  • URL: https://first.lifesciencedb.jp/18863