膵がん細胞を特異的に認識する放射性ナノ金属薬剤の合成および評価

• 研究課題/領域番号: 18K07281
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 破入 正行 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (80435552)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Cu-64 / At-211 / 標識方法 / ナノ粒子 / 銅-64 / 環状ペプチド / 放射性金属核種 / PET / PET核種 / 標識反応

研究成果の概要

本研究はナノ粒子系中に効率よく放射性核種で標識した後、生体中低分子または生体高分子を導入する方法を見いだすことで、今後の放射性ナノ薬剤の分子設計に役立つことを目的する。Cu-64は塩化銅、アスコルビン酸とシクロデキストリンを加えて加熱した後、遠心分離で精製し10％程度の収率でナノ粒子化が進行していることを確認した。そのナノ粒子にPEG鎖を超音波で分散することによって導入可能であった。またisoDGRをCu-64で標識したところ、癌細胞に集積するものの速やかに腎に排出することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ナノ粒子化を利用した治療薬剤の開発は2000年代から研究報告が増大しており、その製剤は約30品目以上が市場にでている。すなわち今後さらに発展する可能性を秘めている。一般的に、ナノ粒子は大きな分子構造の変更なく複数の機能を組み込むことが可能であり治療と診断を融合させるには良好な素材である。そこでナノ粒子系中に効率よく放射性核種で位置特異的な標識を行い、放射性ナノ薬剤の分子設計の指標に大いに役立つことができると考えた。本研究ではCu-64とAt-211の放射性核種のナノ粒子が調製可能であることを見出したが、さらなる検討が必要であることも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Automated radiosynthesis of [11C]MTP38-a phosphodiesterase 7 imaging tracer using [11C]hydrogen cyanide for clinical applications (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Kazunori、Hashimoto Hiroki、Ohkubo Takayuki、Hanyu Masayuki、Ogawa Masanao、Nengaki Nobuki、Arashi Daisuke、Kurihara Yusuke、Fujishiro Tomoya、Togashi Takahiro、Sakai Toshiyuki、Muto Masatoshi、Takei Makoto、Ishii Hideki、Saijo Takeaki、Matsumura Takehiko、Obokata Naoyuki、Zhang Ming‐Rong
  • 雑誌名: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 巻: 65 号: 5 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1002/jlcr.3965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Automated radiosynthesis of two 18F-labeled tracers containing 3-fluoro-2-hydroxypropyl moiety, [18F]FMISO and [18F]PM-PBB3, via [18F]epifluorohydrin (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo Takayuki、Kurihara Yusuke、Ogawa Masanao、Nengaki Nobuki、Fujinaga Masayuki、Mori Wakana、Kumata Katsushi、Hanyu Masayuki、Furutsuka Kenji、Hashimoto Hiroki、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 巻: 6 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s41181-021-00138-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ²¹¹At-Labeled Polymer Nanoparticles for Targeted Radionuclide Therapy of Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor (GIPR)-Overexpressed Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shi Xiumin、Li Qing、Zhang Lulu、Hanyu Masayuki、Xie Lin、Hu Kuan、Nagatsu Kotaro、Zhang Chuan、Wu Zhengcan、Wang Feng、Zhang Ming-Rong、Yang Kai、Zhu Ran
  • 雑誌名: Bioconjugate Chemistry 巻: 32 号: 8 ページ: 1763-1772
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Harnessing the PD-L1 interface peptide for positron emission tomography imaging of the PD-1 immune checkpoint (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan、Xie Lin、Hanyu Masayuki、Zhang Yiding、Li Lingyun、Ma Xiaohui、Nagatsu Kotaro、Suzuki Hisashi、Wang Weizhi、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: RSC Chemical Biology 巻: 1 号: 4 ページ: 214-224
  • DOI: 10.1039/d0cb00070a
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Marriage of black phosphorus and Cu2+ as effective photothermal agents for PET-guided combination cancer therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan、Xie Lin、Zhang Yiding、Hanyu Masayuki、Yang Zhimin、Nagatsu Kotaro、Suzuki Hisashi、Ouyang Jiang、Ji Xiaoyuan、Wei Junjie、Xu Hao、Farokhzad Omid C.、Liang Steven H.、Wang Lu、Tao Wei、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 2778-2778
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16513-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PET Imaging of VEGFR with a Novel 64Cu-Labeled Peptide (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan、Shang Jingjie、Xie Lin、Hanyu Masayuki、Zhang Yiding、Yang Zhimin、Xu Hao、Wang Lu、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 5 号: 15 ページ: 8508-8514
  • DOI: 10.1021/acsomega.9b03953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Radiosynthesis and evaluation of 4-(6-[18F]Fluoro-4-(5-isopropoxy-1H-indazol-3-yl)pyridin-2-yl)morpholine as a novel radiotracer candidate targeting leucine-rich repeat kinase 2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Wakana、Yamasaki Tomoteru、Hattori Yasushi、Zhang Yiding、Kumata Katsushi、Fujinaga Masayuki、Hanyu Masayuki、Nengaki Nobuki、Zhang Hong、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: RSC Medicinal Chemistry 巻: 11 号: 6 ページ: 676-684
  • DOI: 10.1039/c9md00590k
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Radiosynthesis of [thiocarbonyl-11C]disulfiram and its first PET study in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii Hideki、Yamasaki Tomoteru、Yui Joji、Zhang Yiding、Hanyu Masayuki、Ogawa Masanao、Nengaki Nobuki、Tsuji Atsushi B.、Terashima Yuya、Matsushima Kouji、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: - 号: 6 ページ: 126998-126998
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple separation of 67Cu from bulk zinc by coprecipitation using hydrogen sulfide gas and silver nitrate (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Ohya, Kotaro Nagatsu, Masayuki Hanyu, Katsuyuki Minegishi, Ming-Rong Zhang
  • 雑誌名: Radiochimica Acta 巻: - 号: 6 ページ: 469-476
  • DOI: 10.1515/ract-2019-3168
  • 査読あり
• [雑誌論文] 131I-IITM and 211At-AITM: Two Novel Small-Molecule Radiopharmaceuticals Targeting Oncoprotein Metabotropic Glutamate Receptor 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Lin、Hanyu Masayuki、Fujinaga Masayuki、Zhang Yiding、Hu Kuan、Minegishi Katsuyuki、Jiang Cuiping、Kurosawa Fuki、Morokoshi Yukie、Li Huizi Keiko、Hasegawa Sumitaka、Nagatsu Kotaro、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 61 号: 2 ページ: 242-248
  • DOI: 10.2967/jnumed.119.230946
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a remote purification apparatus with disposable evaporator for the routine production of high-quality 64Cu for clinical use (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohya Tomoyuki、Minegishi Katsuyuki、Suzuki Hisashi、Nagatsu Kotaro、Fukada Masami、Hanyu Masayuki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Applied Radiation and Isotopes 巻: 146 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1016/j.apradiso.2019.01.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developing native peptide-based radiotracers for PD-L1 PET imaging and improving imaging contrast by pegylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuan Hu、Masayuki Hanyu、Xie Lin、Zhang Yiding、Kotaro Nagatsu、Hisashi Suzuki、Zhang Ming-Rong
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 55 号: 29 ページ: 4162-4165
  • DOI: 10.1039/c9cc00445a
  • 査読あり
• [学会発表] TRT薬剤「211At-AITM」合成法の改良 (2021)
  • 著者名/発表者名: 破入 正行, 峯岸 克行, 門間 あゆみ, 謝 琳, Hu Kuan, 張 一鼎, 藤永 雅之, 永津 弘太郎, 張 明栄
  • 学会等名: 第61回日本核医学会学術総会, 日本核医学会
• [学会発表] RADIOLABELLING AND PET IMAGING OF COPPER-64 LABELED ISODGR DERIVATIVE (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Hanyu, Lin Xie, Hu Kuan, Yiding Zhang, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 第57回ペプチド討論会, 日本ペプチド学会
• [学会発表] 癌蛋白質mGluR1に基づくがん種横断的な211At-AITM標的アイソトープ治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 謝 琳, 張 露露, 破入 正行, 藤永 雅之, 張 一鼎, 峯岸 克行, Hu Kuan, 李 惠子, 長谷川 純崇, 永津 弘太郎, 張 明栄
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会, 日本核医学会
• [学会発表] Harnessing PD-L1 interface peptide for PET imaging of PD-1 immune checkpoint (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan, Lin Xie, Yiding Zhang, Masayuki Hanyu, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会, 日本核医学会
• [学会発表] ET Imaging of VEGFR with a Novel 64Cu Labeled Peptide (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan, Lin Xie, Yiding Zhang, Masayuki Hanyu, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会, 日本核医学会
• [学会発表] Positron Emission Tomography Imaging of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Expression with a new 64Cu labeled peptide (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu Kuan, Jingjie Shang, Lin Xie, Masayuki Hanyu, Yiding Zhang, Zhimin Yang, Hao Xu, Wang Lu, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: SNMMI 2020 Annual Meeting, Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
  • 国際学会
• [学会発表] HPLCポストカラム法を用いたPET薬剤中の金属不純物の定量 (2019)
  • 著者名/発表者名: 破入正行, 石井英樹, 念垣信樹, 小川政直, 嵐大輔, 古塚賢士, 橋本裕輝, 河村和紀, 張明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 転移性メラノーマに対する211At-AITMによる標的アイソトープ治療薬としての実証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝琳, 破入正行, 藤永雅之, 張一鼎, 峯岸克行, 李惠子, 諸越幸恵, 長谷川純崇, 永津弘太郎, 張明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 承認申請を見据えた[64Cu]Cu-ATSM注射液の品質検査法の設定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋本裕輝, 破入正行, 大久保崇之, 河村和紀, 吉井幸恵, 脇厚生, 張明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 共沈を用いたバルクZnターゲットからの67Cu分離精製法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大矢智幸, 永津弘太郎, 破入正行, 峯岸克行, 張明栄
  • 学会等名: 第59回日本核医学会学術総会
• [学会発表] Effective therapy against melanoma using 211At labeled small-molecule radiopharmaceutical 211At-AITM by targeting oncoprotein metabotropic glutamate receptor 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Xie, Masayuki Hanyu, Masayuki Fujinaga, Yiding Zhang, Hu Kuan, Katsuyuki Minegishi, Cuiping Jiang, Fuki Kurosawa, Yukie Morokoshi, Huizi Li, Sumitaka Hasegawa, Kotaro Nagatsu, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: World Molecular Imaging Society
  • 国際学会
• [学会発表] Radiolabeling and evaluation of isoDGR derivative using radioactive cooper (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Hanyu, Lin Xie, Hu Kuan, Zhimin Yang, Yiding Zhang, Hisashi Suzuki, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 14th International Conference on Radiopharmaceutical Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Measurement of the metal impurity in PET probe using the HPLC post-column method (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Hanyu, Hideki Ishii, Nobuki Nengaki, Masanao Ogawa, Daisuke Arashi, Kenji Furutsuka, Hiroki Hashimoto, Kazunori Kawamura, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 23nd International symposium on radiopharmaceutical science
  • 国際学会
• [学会発表] Separation study of silver radionuclides from a palladium target irradiated by cyclotron (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Ohya, Kotaro Nagatsu, Masayuki Hanyu, Katsuyuki Minegishi, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 23nd International symposium on radiopharmaceutical science
  • 国際学会
• [学会発表] Develop a peptide-based PET radiotracer for imaging PD-L1 expression in cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuan Hu, Lin Xie, Masayuki Hanyu, Yiding Zhang, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 23nd International symposium on radiopharmaceutical science
  • 国際学会
• [学会発表] Peptide modified and radiometals loaded BP quantum dots for targeted PET imaging-guided tumor photothermal and photodynamic therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuan Hu, Lin Xie, Masayuki Hanyu, Yiding Zhang, Ming-Rong Zhang
  • 学会等名: 23nd International symposium on radiopharmaceutical science
  • 国際学会
• [学会発表] 小分子放射性薬剤211At-AITMの合成と評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 破入 正行, 謝 琳, 藤永 雅之, 張 一鼎, 羽鳥 晶子, 峯岸 克行, 李 惠子, 諸越 幸恵, 長谷川 純崇, 永津 弘太郎, 張 明栄
  • 学会等名: 第58回日本核医学会学術総会