抗がん薬耐性分子病態の系統的薬理解析に基づく急性白血病の新救援治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 18K07294
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 山内 高弘 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90291377)
• 研究分担者: 根来 英樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (40444228) ; 細野 奈穂子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (50509312)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 化学療法 / 分子標的療法 / 血液腫瘍学 / 急性白血病 / クロファラビン / 抗アポトーシスタンパク / 耐性克服

研究成果の概要

当科で作成した、急性白血病の重要薬剤シタラビン、クロファラビンに対する耐性化白血病細胞を検討した。耐性細胞では薬剤活性化酵素dCK, dGKが低下し活性型薬剤代謝物（3リン酸結合体）生成が減少していた。また、抗アポトーシスタンパクBcl-2とMcl-1が過剰発現していた。アポトーシス誘導タンパクに変化はほとんどみられなかった。Bcl-2阻害薬ベネトクラクスは単剤でアポトーシスを誘導し、併用は相乗効果を発揮した。Mcl-1阻害薬アルボシディブの併用相乗効果は得られなかった。以上より、白血病の薬剤耐性克服手段として、抗アポトーシスを標的とする分子標的薬の導入が効果的であることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗がん薬に耐性化した白血病細胞を直截かつ網羅的に解析し、耐性分子病態を解明し克服戦略を確立することが本研究の目的である。その成果として、細胞内薬剤活性化に加えて、抗アポトーシス増強が耐性の主要因であることを突き止めた。アポトーシス経路はほとんどすべての抗がん薬の殺細胞作用に関わっており、それを標的とする戦略は他がん治療に応用できる普遍性を有する（学術的意義）。さらに、白血病では今後世界的に治療体系の核となるベネトクラクスが我が国でも承認された（2021年3月）。本研究は本薬の実臨床での単剤・併用治療法開発・発展のための重要な基礎理論となる（社会的意義）。

研究成果

• [雑誌論文] Venetoclax plus LDAC for patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy: phase 3 randomized placebo-controlled trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, DiNardo CD, Novak J, Laribi K, Kim I, Stevens D, Fiedler W, Pagoni M, Samoilova O, Hu Y, Anagnostopoulos A, Bergeron J, Hou JZ, Murthy V, Yamauchi T, McDonald AB, Chyla B, Gopalakrishnan S, Jiang Q, Mendes WL, Hayslip J, Panayiotidis P.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 135 号: 24 ページ: 2137-2145
  • DOI: 10.1182/blood.2020004856
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] JSH Practical Guidelines for Hematological Malignancies, 2018: I. Leukemia-1. Acute myeloid leukemia (AML). (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyoi H, Yamaguchi H, Maeda Y, Yamauchi T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 号: 5 ページ: 595-613
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02856-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Venetoclax and alvocidib are both cytotoxic to acute myeloid leukemia cells resistant to cytarabine and clofarabine. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishi R, Shigemi H, Negoro E, Okura M, Hosono N, Yamauchi T.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 20 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07469-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The clinical significance of CD49e and CD56 for multiple myeloma in the novel agents era. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okura M, Ida N, Yamauchi T.
  • 雑誌名: Med Oncol. 巻: 37 号: 11 ページ: 103-103
  • DOI: 10.1007/s12032-020-01423-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of relative dose intensity of standard regimens on survival in elderly patients aged 80 years and older with diffuse large B cell lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Fujita K, Negoro E, Morishita T, Oiwa K, Tsukasaki H, Kinoshita K, Kawai Y, Ueda T, Yamauchi T.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 8 ページ: e415-e418
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous Presentation of Lymphomatoid Granulomatosis and Multiple myeloma in an Immunodeficient Patient with Rheumatoid Arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Negoro E, Oki H, Imamura Y, Yamauchi T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 19 ページ: 2845-2849
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2811-19
  • NAID: 130007722387
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-body bone marrow DWI correlates with age, anemia, and hematopoietic activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa T, Oikawa H, Tasaki T, Hosono N, Tsuyoshi H, Yoshida Y, Yamauchi T, Kimura H, Okazawa H.
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 巻: 118 ページ: 223-230
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2019.07.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and pharmacokinetics of quizartinib in Japanese patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia in a phase 1 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Usuki K, Handa H, Choi I, Yamauchi T, Iida H, Hata T, Ohwada S, Okudaira N, Nakamura K, Sakajiri S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 110 号: 6 ページ: 654-664
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02709-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] High ENT1 and DCK gene expression levels are a potential biomarker to predict favorable response to nelarabine therapy in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahane K, Murakami Y, Kagami K, Abe M, Harama D, Shinohara T, Watanabe A, Goi K, Nishi R, Yamauchi T, Kimura S, Takita J, Look AT, Minegishi M, Sugita K, Inukai T.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 37 号: 4 ページ: 516-519
  • DOI: 10.1002/hon.2654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of diagnostic wait time on the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma: effect modification by the International Prognostic Index. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Fujita K, Negoro E, Morishita T, Yamauchi H, Oiwa K, Ueda T, Yamauchi T.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 187 号: 2 ページ: 195-205
  • DOI: 10.1111/bjh.16078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct clinical and biological implications of CUX1 in myeloid neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aly M, Ramdzan ZM, Nagata Y, Balasubramanian SK, Hosono N, Makishima H, Visconte V, Kuzmanovic T, Adema V, Nazha A, Przychodzen BP, Kerr CM, Sekeres MA, Abazeed ME, Nepveu A, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 号: 14 ページ: 2164-2178
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II study of FLAGM (fludarabin, high-dose cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, mitoxantrone) for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatsumi N, Miyawaki S, Yamauchi T, Takeshita A, Komatsu N, Usui N, Arai Y, Ishida F, Morii T, Kano Y, Ogura M, Machida S, Nishii K, Honda S, Ohnishi K, Naoe T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 109(4) 号: 4 ページ: 418-425
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02606-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] <b>Febuxostat is useful for cancer-associated hyperuricemia in patients with hematologic malignancies</b> (2018)
  • 著者名/発表者名: Oiwa K, Morita M, Kawamichi M, Fujita K, Lee S, Negoro E, Ookura M, Matsuda Y, Tai K, Naoko Hosono N, Ueda T, Yamauchi T.
  • 雑誌名: 痛風と核酸代謝 巻: 42 号: 2 ページ: 157-164
  • DOI: 10.6032/gnam.42.157
  • NAID: 130007535820
  • ISSN: 1344-9796, 2186-6368
  • 年月日: 2018-12-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] An MDS-derived cell line and a series of its sublines serve as an in vitro model for the leukemic evolution of MDS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kida Jun-ichiro、Tsujioka Takayuki、Suemori Shin-ichiro、Okamoto Shuichiro、Sakakibara Kanae、Takahata Takayuki、Yamauchi Takahiro、Kitanaka Akira、Tohyama Yumi、Tohyama Kaoru
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 8 ページ: 1846-1850
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0189-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of disseminated intravascular coagulation by recombinant human soluble thrombomodulin in patients with acute myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ookura M, Hosono N, Tasaki T, Oiwa K, Fujita K, Ito K, Lee S, Matsuda Y, Morita M, Tai K, Negoro E, Kishi S, Iwasaki H, Ueda T, Yamauchi T.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 97 号: 44 ページ: 12981-12981
  • DOI: 10.1097/md.0000000000012981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes after R-CHOP in patients with newly diagnosed advanced follicular lymphoma: a 10-year follow-up analysis of the JCOG0203 trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tobinai K, Wakabayashi M, Morishima Y, Kobayashi H, Kinoshita T, Suzuki T, Yamaguchi M, Ando K, Ogura M, Taniwaki M, Uike N, Yoshino T, Nawano S, Terauchi T, Hotta T, Nagai H, Tsukasaki K; JCOG0203 Collaborators（Yamauchi T et al.）.
  • 雑誌名: Lancet Haematol 巻: 5 号: 11 ページ: 520-531
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(18)30155-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Overcoming resistance to anticancer agents in leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamauchi
  • 学会等名: The 4th International Symposium of Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association between relative dose intensity and prognosis in patients aged 80 years and older with DLBCL (2021)
  • 著者名/発表者名: 李心 藤田慧 森下 哲司, 根来 英樹, 大岩 加奈, 塚崎 光, 原 武志, 鶴見 寿, 上田 孝典, 山内 高弘
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Antibody-drug conjugate in acute leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Venetoclax plus azacitidine in Japanese patients with newly diagnosed or relapsed/refractory AML (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamauchi, Ilseung Choi, Noriko Fukuhara, Kensuke Usuki, Jalaja Potluri, Ahmed Hamed Salem, Wan-Jen Hong, Hideyuki Honda, Yasuko Nishimura, Sumiko Okubo, Shuichi Taniguchi.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 急性白血病の薬物療法の進歩 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 第21回日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Lineage switchをきたした治療抵抗性の急性白血病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久世彩歌，位田奈緒子，根来英樹，細野奈穂子，山内高弘
  • 学会等名: 日本内科学会ことはじめ 2020
• [学会発表] Utility of the Geriatric 8 for the prediction of therapy-related toxicity in elderly DLBCL patients (2020)
  • 著者名/発表者名: 大岩加奈、李心 藤田慧 森下哲司, 根来 英樹, 楠本茂, 上田孝典, 飯田真介, 山内 高弘
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] T細胞リンパ腫細胞株におけるDarinaparsinと他の新規末梢T細胞リンパ腫化学療法薬との併用効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 根来英樹 浦崎芳正 位田奈緒子 新家裕朗 大蔵美幸 松田安史 森田美穂子 細野奈穂子 上田孝典 山内高弘
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The fluctuant quality of protective environment affected by seasons and office hours (2020)
  • 著者名/発表者名: 新家裕朗 位田奈緒子 大蔵美幸 松田安史 森田美穂子 根来英樹 細野奈穂子 稲井邦博 岩崎博道 山内高弘
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Impact of relative dose intensity on survival in elderly patients aged 80 years and older with DLBCL (2020)
  • 著者名/発表者名: 李心 藤田慧 森下哲司, 根来 英樹, 大岩加奈, 塚崎光, 原武志, 鶴見寿, 上田孝典, 山内高弘
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The geriatric nutritional risk index (GNRI) predicts the prognosis of elderly patients with DLBCL (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田慧 李心 森下 哲司, 根来英樹, 大岩加奈, 塚崎 光, 原 武志, 鶴見 寿, 上田 孝典, 山内 高弘
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Current status and issues of discarding autologous blood in predeposit autologous blood transfusion (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田安史 位田奈緒子 新家裕朗 森田美穂子 大蔵美幸 根来英樹 細野奈穂子 山内高弘
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Treatment strategy for AML in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosono Naoko
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 未治療多発性骨髄腫に対するMPB療法変法のランダム化第II相試験（JCOG1105最終解析） (2020)
  • 著者名/発表者名: 飯田真介, 丸山 大, 町田龍之介, 楠本 茂, 福原規子, 山内寛彦, 宮崎香奈, 吉満 誠, 黒田純也, 塚本憲史, 辻村秀樹, 半下石 明, 山内高弘, 内海貴彦, 水野石一, 高松 泰, 永田泰之, 皆内康一郎, 大塚英一, 花村一朗, 鈴木康裕, 吉田真一郎, 山崎 聡, 末廣陽子, 神山祐太郎, 渡部裕子, 飛内賢正, 塚崎邦弘, 永井宏和
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 急性白血病化学療法時の真菌感染症管理の実態：JALSGアンケート調査2019 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細野奈穂子, 木村俊一, 藤田浩之, 半田 寛, 平本展大, 南口仁志, 高橋 勉, 加藤英明, 小野孝明, 神田善伸, 清井 仁, 松村 到, 宮﨑泰司
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病におけるFlt3変異の重要性：HM-SCREEN 01試験の中間解析より (2020)
  • 著者名/発表者名: 福島健太郎, 柴山浩彦, 宮本憲一, 細野奈穂子, 山内高弘, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 森下喬允, 柳田正光, 山本一仁, 藤島直仁, 高橋直人, 小笠原励起, 近藤 健, 宇津欣和, 青墳信之, 臼杵憲祐, 小野孝明, 古林 勉, 黒田純也, 堀口拓人, 井山 諭, 福原 傑, 伊豆津宏二, 神原悠輔, 江口基紀, 湯田淳一朗, 山内寛彦, 南 陽介
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）から急性骨髄性白血病（AML）に形質転換した一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒瀬智美, 山野智子, 関口清美, 杉本 充, 圓道麻利子, 橋本儀一, 山内高弘, 木村秀樹
  • 学会等名: 第21回日本検査血液学会学術集会
• [学会発表] 急性白血病治療の最近の進歩 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 第242回日本内科学会北陸地方会生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic Analysis of FLT3 Mutations in a Comprehensive NGS Multicenter Study of AML: HM-Screen-Japan 01 (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Chi S, Shibayama H, Hosono N, Yamauchi T, Katagiri S, Gotoh A, Morishita T, Yanada M, Yamamoto K, Fujishima N, Takahashi N, Ogasawara R, Kondo T, Utsu Y, Aotsuka N, Usuki K, Ono T, Kobayashi T, Kuroda J, Horiguchi H, Iyama S, Fukuhara S, Izutsu K, Nakamura M, Kojima K, Miyamoto K, Minami Y
  • 学会等名: 62nd American Society of Hematology, Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Gilteritinib Significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia: results from the phase 3 ADMIRAL trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosono N, Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, Montesinos P, Baer MR, Larson RA, Ustun C, Fabbiano F, Erba HP, Di Stasi A, Stuart R, Olin R, Kasner M, Ciceri F, Chou WC, Podoltsev N, Recher C, Yokoyama H, Yoon SS, Lee JH, Pardee T, Fathi AT, Liu C, Hasabou N, Liu X, Bahceci E, Levis MJ.
  • 学会等名: 15th National conference on leukemia and lymphoma
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] AMLに対する新規治療薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細野奈穂子
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性骨髄性白血病、新規薬剤による新時代の幕開け (2019)
  • 著者名/発表者名: 細野奈穂子
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群に対する治療薬の進歩 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細野奈穂子
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Bcl-2 inhibitor venetoclax augments cytotoxicity of cytarabine and clofarabine in drug-resistant leukemic cells in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: Rie Nishi, Naoko Hosono, Hiroko Shigemi, Takanori Ueda, Takahiro Yamauchi.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pralatrexate-Resistant Cell Lines Show Intact Internalization Via RFC1 but Collateral Sensitivity to Nucleoside Analogs (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Oiwa, Naoko Hosono, Rie Nishi, Takanori Ueda, Luigi Scott, Owen A. O'Connor, Takahiro Yamauchi.
  • 学会等名: 第60回米国血液学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment and characterization of Leukemic Cell Lines Resistant to New-Generation Dihydrofolate Reductase Inhibitor, Pralatrexate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kana Oiwa, Naoko Hosono, Rie Nishi, Takanori Ueda, Takahiro Yamauchi.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病における治療課題と今後の展望～FLT3阻害薬ギルテリチニブによる新たな治療戦略～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 細野奈穂子
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [図書] ガイドライン外来診療2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘、上田孝典
  • 総ページ数: 726
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [図書] Year Note Topics 2020-2021 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森田美穂子、山内高弘
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: Medic Media
• [図書] 白血病治療マニュアル (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 白血病治療マニュアル (2020)
  • 著者名/発表者名: 森田美穂子、山内高弘
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 急性白血病テキスト (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 総ページ数: 188
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 今日の治療指針2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 総ページ数: 2115
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 血液疾患最新の治療2020-2022 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大蔵美幸, 山内高弘
  • 総ページ数: 390
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524249787
• [図書] 血液専門医テキスト改訂第3版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大蔵美幸, 山内高弘
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524248827
• [図書] 未来型血液治療学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘
  • 総ページ数: 254
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498225183
• [図書] 一般社団日本血液学会編、造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内高弘 他
  • 総ページ数: 401
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 9784307101929