トリプルネガティブ乳がんの腫瘍成長因子α発現亢進に関わるゲノム高次構造異常の解析

• 研究課題/領域番号: 18K07320
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 河津 正人 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20401078)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 乳がん / ロングリードシーケンサー / 全長RNAシーケンス / 染色体構造異常 / トリプルネガティブ乳がん / ゲノム解析 / ゲノム構造異常

研究成果の概要

トリプルネガティブ乳がんの病態を解明するために、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）14症例およびエストロゲン受容体陽性乳がん8症例の臨床検体を用いて、ロングリードシーケンサーによる網羅的全長RNAシーケンスを行った。乳がんにおける転写産物の全体像を明らかにし、いくつかの遺伝子においてはサブタイプ特異的な転写アイソフォームを同定した。特に、細胞骨格の制御に関わる遺伝子TNS3の新規転写バリアントがTNBC特異的に発現し、その病態に関わることを明らかにした。また、染色体構造異常の結果として内在性レトロウイルス遺伝子ERVFRD-1の発現が脱抑制するという新たな免疫回避のメカニズムを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ここ数年のロングリードシーケンサー技術の進歩により、がんゲノム解析研究へのロングリードシーケンサーの応用の期待が高まっている。しかしながら、そのデータ解析手法は発展途上であり、詳細なデータ解析が十分に行われていないのが現状である。本研究においては網羅的全長RNAシーケンスの解析パイプラインを開発し、それによりこれまで知られていなかったトリプルネガティブ乳がんの病態を明らかにした。本研究で示した解析の枠組みを応用することで、ロングリードシーケンサーによるがんゲノム研究が推進されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S,Togashi Y,Kamada T,Sugiyama E,Nishinakamura H,Takeuchi Y,Vitaly K,Itahashi K,Maeda Y,Matsui S,Shibahara T,Yamashita Y,Irie T,Tsuge A,Fukuoka S,Kawazoe A,Udagawa H,Kirita K,Aokage K,Ishii G,Kuwata T,Nakama K,Kawazu M,Ueno T,Yamazaki N,Goto K,Tsuboi M,Mano H,Doi T,Shitara K,Nishikawa H
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 号: 11 ページ: 1346-1358
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0769-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Hyperactive RelA/p65-Hexokinase 2 Signaling Axis Drives Primary Central Nervous System Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Kensuke、Miyake Yohei、Kawazu Masahito、Sasaki Nobuyoshi、Nakamura Taishi、Sasame Jo、Yoshii Yukie、Ueno Toshihide、Miyake Akio、Matsushita Yuko、Shiba Norio、Udaka Naoko、Ohki Kentaro、Fink Alexandria L.、Tummala Shilpa S.、Natsumeda Manabu、Miller Julie J.、Fujii Yukihiko、et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 23 ページ: 5330-5343
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2425
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multicenter Phase I/II Trial of Napabucasin and Pembrolizumab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer (EPOC1503/SCOOP Trial) (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe Akihito、Kuboki Yasutoshi、Shinozaki Eiji、Hara Hiroki、Nishina Tomohiro、Komatsu Yoshito、Yuki Satoshi、Wakabayashi Masashi、Nomura Shogo、Sato Akihiro、Kuwata Takeshi、Kawazu Masahito、Mano Hiroyuki、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Yoshino Takayuki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 22 ページ: 5887-5894
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-1803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Oncogenic Alteration Creates a Microenvironment that Promotes Tumor Progression by Conferring a Metabolic Advantage to Regulatory T Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shogo Kumagai, Yosuke Togashi, Chika Sakai, Akihito Kawazoe, Masahito Kawazu, Toshihide Ueno, Eiichi Sato, Takeshi Kuwata, Takahiro Kinoshita, Masami Yamamoto, Sachiyo Nomura, Tetsuya Tsukamoto, Hiroyuki Mano, Kohei Shitara, Hiroyoshi Nishikawa
  • 雑誌名: Immunity 巻: 14 号: 1 ページ: 187-203
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.06.016
  • NAID: 120006952281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KRAS mutations in uterine endometrium are associated with gravidity and parity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue, S., Yoshida, E., Fukui, Y., Ueno, T., Kawazu, M., Takeyama, R., Ikemura, M., Osuga, Y., Terao, Y., Hirota, Y., Mano, H.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 11 号: 5 ページ: 347-347
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2559-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A germline HLTF mutation in familial MDS induces DNA damage accumulation through impaired PCNA polyubiquitination (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Kensuke、Kawazu Masahito、Koya Junji、Yoshimi Akihide、Masamoto Yosuke、Maki Hiroaki、Toya Takashi、Kobayashi Takashi、Nannya Yasuhito、Arai Shunya、Ueno Toshihide、Ueno Hironori、Suzuki Kenshi、Harada Hironori、Manabe Atsushi、Hayashi Yasuhide、Mano Hiroyuki、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1773-1782
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0385-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of CpG island methylation within divergent and unidirectional promoters in colorectal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Namba Shinichi、Sato Kazuhito、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Yamamoto Yoko、Tanaka Yosuke、Inoue Satoshi、Nagae Genta、Iinuma Hisae、Hazama Shoichi、Ishihara Soichiro、Aburatani Hiroyuki、Mano Hiroyuki、Kawazu Masahito
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 3 ページ: 1096-1104
  • DOI: 10.1111/cas.13937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Satoshi、Hirota Yasushi、Ueno Toshihide、十人省略、Tanaka Yosuke、Sakata Seiji、Takeuchi Kengo、Muraoka Ayako、Osuka Satoko、Saito Tsuyoshi、Oda Katsutoshi、Osuga Yutaka、Terao Yasuhisa、Kawazu Masahito、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫学的分類によるマイクロサテライト高度不安定性大腸がんの免疫回避機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、波江野洋、石原聡一郎、間野博行
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 全長RNAシーケンスの複数検体統合解析手法の開発と乳がん22検体への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 難波真一、上野敏秀、間野博行、河津正人
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マイクロサテライト高度不安定性大腸がんにおけるクラスI HLA変異解析と免疫学的状態の分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、上野敏秀、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] クラスI HLA変異に基づいたマイクロサテライト高度不安定性大腸がんの免疫学的状態の分類 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河津正人、岸上史士、波江野洋、石原聡一郎、西川博嘉、間野博行
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 癌cDNA全長シーケンス解析手法の開発と乳がんへの応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 難波真一、河津正人、上野敏秀、間野博行
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳がんにおけるゲノム構造異常の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河津正人
  • 学会等名: ゲノムテクノロジー第164委員会 第56回研究会