加齢随伴炎症を標的としたがん免疫療法の効果増強戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07325
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 塚本 博丈 (粟井 博丈 / 塚本博丈) 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (10433020)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 炎症 / 免疫老化 / マクロファージ / T細胞 / PD-1阻害療法 / がん / 加齢 / 免疫応答 / 細胞老化 / IL-6 / 老化 / Th１細胞 / 免疫抑制 / 自己炎症応答

研究成果の概要

我々は「加齢に伴う免疫学的変化が、がん免疫療法の効果に影響を与える」という仮説を元に研究を進め、抗腫瘍免疫応答の増強戦略として炎症応答を司るマクロファージを除去した場合、PD-1阻害療法の有効性を増強することができる可能性を提唱した(Tsukamoto H. etal., Cancer Res. 2018)。さらに、老齢個体におけるマクロファージの炎症応答に対する影響の解析を進め、老齢個体での炎症の亢進は、老化に伴うマクロファージによる質的変化（老化）および、それに伴う炎症応答の増強によるものであることを突き止めた(Tsukamoto H. et al., iScience 2020)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

「個体老化に伴う免疫機能の変化」に着目して老齢マウスを用いた本研究は、「老化」と「がんに対する免疫応答」という研究分野を融合させて担がん個体の免疫応答を捉える、という他に類を見ない観点からの研究である一方、がん免疫療法の対象の多くが高齢者である、という我が国の現状に即した研究成果として、高齢がん患者におけるがん免疫療法の感受性の改善、加齢に伴う免疫機能低下を制御する上でも基盤的知見を提供するはずである。そして、これらの成果は現在行っている、ヒトを対象とした前臨床研究のきっかけとなっており、本研究にて提案されたがん免疫療法の増強戦略はさらなる臨床応用への発展が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Roswell Park Comprehensive Cancer Center/Department of Surgical Oncology/Center for Immunotherapy(米国)
• [雑誌論文] The role of macrophages in anti-tumor immune responses: pathological significance and potential as therapeutic targets. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H., Komohara Y. and Oshiumi H
  • 雑誌名: Human Cell 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved safety of induced pluripotent stem cell-derived antigen presenting cell-based cancer immunotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: ashima H., Zhang R., Kobayashi T., Hagiya Y., Tsukamoto H., Liu T., Iwama T., Nakatsuka R., Mishima Y., Okada S., Senju S., Takasu N., Kaneko S., Idiris A., Ohdan H., Nakatsura T., Uemura Y.
  • 雑誌名: Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell-Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Kanemaru H, Miyashita A, Okada E, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Nishimura Y, Kajihara I, Makino K, Aoi J, Masuguchi S, Tsukamoto H, Inozume T, Zhang R, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 22(4) 号: 4 ページ: 1958-1958
  • DOI: 10.3390/ijms22041958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging-Associated Extracellular Vesicles Contain Immune Regulatory microRNAs Alleviating Hyperinflammatory State and Immune Dysfunction in the Elderly (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Takahisa Kouwaki, Hiroyuki Oshiumi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 9 ページ: 101520-101520
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of GM-CSF-producing antigen-presenting cells that induce a cytotoxic T cell-mediated antitumor response. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Hagiya Y, Tsukamoto H, Liu T, Iwama T, Yamamoto M, Lin C, Nakatsuka R, Mishima Y, Watanabe N, Yamada T, Senju S, Kaneko S, Idiris A, Nakatsura T, Ohdan H, Uemura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 1814620-1814620
  • DOI: 10.1080/2162402x.2020.1814620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Yusuke、Yasunaga Jun-ichirou、Mitagami Yu、Tsukamoto Hirotake、Nakashima Kazutaka、Ohshima Koichi、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 24 ページ: 13740-13749
  • DOI: 10.1073/pnas.1922884117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell‐derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify antigen‐specific T cells in advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Toshihiro、Fukushima Satoshi、Okada Etsuko、Miyashita Azusa、Tsukamoto Hirotake、Uemura Yasushi、Senju Satoru、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Pigment Cell & Melanoma Research 巻: - 号: 5 ページ: 744-755
  • DOI: 10.1111/pcmr.12887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer therapy with MHC-deficient and interferon β-producing myeloid cells derived from allogeneic embryonic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Umemoto, Miwa Haruta, Masataka Sakisaka, Tokunori Ikeda, Hirotake Tsukamoto, Yoshihiro Komohara, Motohiro Takeya, Yasuharu Nishimura, Satoru Senju.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 3027-3037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nivolumab‐induced colitis in a patient with malignant melanoma: A case report and immunological analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Azusa、Fukushima Satoshi、Tsukamoto Hirotake、Itai Hisae、Miyamoto Hideaki、Nakahara Satoshi、Kubo Yosuke、Kimura Toshihiro、Kuriyama Haruka、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 0000 号: 9 ページ: 0000-0000
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Blockade of IL6 and PD-1/PD-L1 Signaling Abrogates Mutual Regulation of Their Immunosuppressive Effects in the Tumor Microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirotake、Fujieda Koji、Miyashita Azusa、Fukushima Satoshi、Ikeda Tokunori、Kubo Yosuke、Senju Satoru、Ihn Hironobu、Nishimura Yasuharu、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 17 ページ: 5011-5022
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-0118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of TLR3 and its adaptor TICAM-1 increases miR-21 levels in extracellular vesicles released from human cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoshimi、Okamoto Masaaki、Ishikawa Kana、Kouwaki Takahisa、Tsukamoto Hirotake、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: In Press 号: 3 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-suppressive effects of interleukin-6 on T-cell-mediated anti-tumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Hirotake、Fujieda Koji、Senju Satoru、Ikeda Tokunori、Oshiumi Hiroyuki、Nishimura Yasuharu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 3 ページ: 523-530
  • DOI: 10.1111/cas.13433
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Exosomal miR192 regulates inflammatory response induced by Influenza whole vaccine (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Takahisa Kouwaki, Kana Ishikawa, and Hiroyuki Oshiumi
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Targeting of age-associated increase in IL-6 improves the responsiveness to cancer immunotherapies in old age (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Combined blockade of IL-6 and PD-1/PD-L1 signaling abrogates mutual regulation of their immunosuppressive effects in the tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto, Azusa Miyashita, Satoshi Fukushima, Yasuharu Nishimura, Hiroyuki Oshiumi.
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Combined blockade of IL-6 and PD-1/PD-L1 signals breaks mutual regulation of their immunosuppressive effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Tsukamoto
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会
  • 招待講演
• [図書] Precision Medicine がん治療における個別化医療の潮流 (2020)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 実験医学増刊「新・腫瘍免疫学： がん免疫におけるマクロファージの役割」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菰原 義弘, 塚本 博丈
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「がん免疫におけるマクロファージの役割」 実験医学増刊 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、塚本博丈
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 羊土社
• [図書] IL-6とPD-1/PD-L1シグナルの併用阻害による免疫抑制効果の相互制御の遮断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈、押海裕之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 臨床免疫・アレルギー科 科学評論社