IL-12関連サイトカインIL-27によるがん治療の臨床応用を目指した包括的研究

• 研究課題/領域番号: 18K07333
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 徐 明利 東京医科大学, 医学部, 客員講師 (80597964)
• 研究分担者: 善本 隆之 東京医科大学, 医学部, 教授 (80202406)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: IL-27 / がん治療 / 慢性骨髄性白血病 / BCR-ABL / 抗腫瘍作用 / CML / がん治療応用 / 骨髄由来免疫抑制細胞

研究成果の概要

IL-27が抗腫瘍効果を示す報告が多いが、一方で、小児白血病細胞株などは、IL-27依存的に細胞増殖を誘導することも報告されている。また、我々は、IL-27が造血幹細胞（HSC）に直接作用することも報告した。そこで、本研究では、慢性骨髄性白血病（CML）の原因融合遺伝子BCR-ABLをHSCに導入し、放射線照射したマウスに移植し、CMLを発症させるマウスCMLモデルを用いて検討した。その結果、外来性IL-27は、CD8+T細胞を活性化しBCR-ABL+CML幹細胞のアポトーシスを増強し、一方、内在性IL-27は、直接HSCに作用して細胞増殖を抑制していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんは、今や国民の半数が罹患し、死因の1/3を占める深刻な病気となっている。今日、免疫チェックポイント阻害薬やキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法などのがん免疫療法が注目されているが、治療効果に個人差があることや特定のがんにしか効かないなど、改善が迫られている。そこで、これらのがん免疫療法と、がんワクチン療法、サイトカイン療法などと併用し最善の治療方法を確立することが必要である。サイトカイン療法は、その副作用が大きいことが臨床応用への大きな妨げになっている。IL-12ファミリーサイトカインの1つIL-27は、比較的副作用が少なく強い抗腫瘍活性を示す報告が我々の報告を含め多数ある。

研究成果

• [雑誌論文] IL-23p19 and CD5 antigen-like form a possible heterodimeric cytokine and contribute to experimental autoimmune encephalomyelitis development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Mizoguchi I, Orii N, Inoue S, Katahira Y, Yonteo T, Mingli X, Miyazaki T, Yoshimoto T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 5266-5266
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84624-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄由来抑制細胞の分子機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上槙也、古阪悠馬、渡邉有麻、坂本恵梨、長谷川英哲、村上史浩、米戸敏彦、徐 明利、片平泰弘、溝口 出、善本隆之
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75(6) ページ: 1-9
• [雑誌論文] EBV-induced gene 3 augments IL-23Rα protein expression through a chaperone calnexin. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi I, Ohashi M, Hasegawa H, Chiba Y, Orii N, Inoue S, Kawana C, Xu M, Sudo K, Fujita K, Kuroda M, Hashimoto S, Matsushima K, and Yoshimoto T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 130(11) 号: 11 ページ: 6124-6140
  • DOI: 10.1172/jci122732
  • NAID: 120007052824
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Necroptosis of intestinal epithelial cells induces type 3 innate lymphoid cell-dependent lethal ileitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo R, Ohmuraya M, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Deguchi Y, Yamazaki S, Nishina T, Yoshimoto T, Kakuta S, Koike M, Uchiyama Y, Konishi H, Kiyama H, Mikami T, Moriwaki K, Araki K, Nakano H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 15 ページ: 536-551
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells protect against immune-mediated acute liver injury via IL-35. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koda Y, Nakamoto N, Chu P, Ugamura A, Teratani T, Shiba S, Taniki N, Sujino T, Miyamoto K, Mikami Y, Suzuki T, Yamaguchi A, Morikawa R, Sato K, Yoshimoto T, Kanai K.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 129(8) 号: 8 ページ: 3201-3213
  • DOI: 10.1172/jci125863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Worldwide consortium-based validation of Immunoscore for the classification of colon cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Pages F, Mlecnik B, Xu M, Kawakami Y, Galon J, et al.
  • 雑誌名: Lancet 巻: 391(10135) 号: 10135 ページ: 2128-2139
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(18)30789-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective effects against tumors and infection by IL-27 through promotion of expansion and differentiation of hematopoietic stem cells into myeloid progenitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Orii N, Mizoguchi I, Chiba Y, Hasegawa H, Ohashi M, Xu M, Nagai T, Ochiai M, Mochizuki Y, Owaki T, Yoshimoto T.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: - 号: 5 ページ: e1421892-e1421892
  • DOI: 10.1080/2162402x.2017.1421892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of myelopoiesis by proinflammatory cytokines in infectious diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiba Y, Mizoguchi I, Hasegawa H, Ohashi M, Orii N, Nagai T, Sugahara M, Miyamoto Y, Xu M, Owaki T, Yoshimoto T.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 巻: 75 号: 8 ページ: 1363-1376
  • DOI: 10.1007/s00018-017-2724-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-27 exerts its antitumor effects by promoting differentiation of hematopoietic stem cells to M1 macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiba Y, Mizoguchi I, Furusawa J, Hasegawa H, Ohashi M, Xu M, Owaki T, Yoshimoto T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 号: 1 ページ: 182-194
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-0960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アレルギー感作性を評価する新規動物実験代替法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 溝口 出、川名千晶、長谷川英哲、折井直子、井上槙也、村上史浩、米戸敏彦、徐 明利、善本隆之
  • 学会等名: 東京医科大学記念館ポスター発表懇談会
• [学会発表] 活性化T細胞から産生されるIL-23p19サブユニットの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷川英哲、溝口 出、折井直子、川名千晶、井上槙也、村上史浩、米戸敏彦、徐 明利、善本隆之
  • 学会等名: 東京医科大学記念館ポスター発表懇談会
• [学会発表] 化粧品美白成分による白斑症誘発の作用機序の解明とそのin vitro評価法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本恵梨、片平泰弘、井上槙也、古阪悠馬、渡邉有麻、長谷川英哲、米戸敏彦、徐 明利、溝口 出、善本隆之
  • 学会等名: 第33回日本動物実験代替法学会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病(CML)マウスモデルを用いたCML発症におけるIL-27の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 折井直子、長谷川英哲、米戸敏彦、徐 明利、大脇敏之、溝口 出、善本隆之
  • 学会等名: 東京医科大学記念館ポスター発表懇談会
• [学会発表] Antitumor effects of IL-27 against a mouse chronic myeloid leukemia (CML) model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Orii N, Hasegawa H, Xu M, Mizoguchi I, Yoshida H, Yoshimoto T.
  • 学会等名: 第183回東京医科大学医学会総会
• [学会発表] EBI3, one of subunits shared among the IL-12 cytokine family, plays a critical role in up-regulation of MHC class I during DC maturation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi I, Hasegawa H, Orii N, Inoue S, Kawana C, Yoneto T, Xu M, Yoshimoto T.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative analysis of the major parameters of bone marrow derived mesenchymal stem cells, obtained from young and elderly donors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T.
  • 学会等名: International Toxicological school by Ukrainian Toxicology Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a novel alternative method for evaluation of sensitizing potential and allergenicity by measuring human T cell activation and differentiation in vitro. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi I, Inoue S, Orii N, Hasegawa H, Xu M, Yoshimoto T.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Protective role for IL-27 in the development of mouse chronic myeloid leukemia model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Orii, N., Mizoguchi, I., Chiba, Y., Hasegawa, H., Xu, M., Ochiai, N., Mochizuki, Y., Owaki, T., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: The 45th NATITO CONFERENCE ON Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病(CML)マウスモデルを用いたCML発症におけるIL-27の抗腫瘍効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折井直子、長谷川英哲、溝口 出、仲 一仁、善本隆之
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Antitumor effects of IL-27 against a mouse chronic myeloid leukemia (CML) model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Orii, N., Hasegawa, H., Xu, M., Mizoguchi, I., Yoshida, H., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 第182回東京医科大学医学会総会
• [学会発表] Antitumor effects of IL-27 against a mouse chronic myeloid leukemia model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Orii, N., Hasegawa, H., Xu, M., Mizoguchi, I., Yoshida, H., and Yoshimoto, T.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会