大腸がん幹細胞の安定維持・可塑性制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 18K07337
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 馬島 哲夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 主任研究員 (30311228)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: がん幹細胞 / 可塑性 / 大腸がん / c-KIT / タンキラーゼ / CD44

研究成果の概要

大腸がん幹細胞において、その安定維持にポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ・ファミリーの一つタンキラーゼが関わることを見出した。また、タンキラーゼの下流において、AXINによる制御を介した受容体型チロシンキナーゼc-KITの発現制御が、がん幹細胞維持に重要な役割を果たすことを明らかにした。タンキラーゼを標的としたがん幹細胞分画の抑制は、化学療法の効果を増強するための新たなストラテジーとなりうることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

薬物療法初期の治療抵抗性に関わるとされるがん幹細胞の安定維持や可塑性制御に寄与する新たな分子経路が見出された。また同経路を標的とする新たな分子標的薬剤が明らかになり、大腸がんの治療抵抗性や再発を抑えるための新しい方法が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] c-KIT regulates stability of cancer stemness in CD44-positive colorectal cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa Fumiya、Jang Myung-Kyu、Mashima Tetsuo、Seimiya Hiroyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 号: 4 ページ: 1014-1020
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum IL-8 level as a candidate prognostic marker of response to anti-angiogenic therapy for metastatic colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Mitsukuni、Mashima Tetsuo、Kawata Naomi、Wakatsuki Takeru、Dan Shingo、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: International Journal of Colorectal Disease 巻: 36 号: 1 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1007/s00384-020-03748-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH1A3-mTOR axis as a therapeutic target for anticancer drug-tolerant persister cells in gastric cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawakami R, Mashima T, Kawata N, Kumagai K, Migita T, Sano T, Mizunuma N, Yamaguchi K, Seimiya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 3 ページ: 962-973
  • DOI: 10.1111/cas.14316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tankyrase Inhibitors Target Colorectal Cancer Stem Cells via AXIN-Dependent Downregulation of c-KIT Tyrosine Kinase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jang MK, Mashima T, Seimiya H
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 19 号: 3 ページ: 765-776
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor mRNA expression: A potential molecular escape mechanism from regorafenib (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka Satoshi、Hanna Diana L.、Ning Yan、Yang Dongyun、Cao Shu、Berger Martin D.、Miyamoto Yuji、Suenaga Mitsukuni、Dan Shingo、Mashima Tetsuo、Seimiya Hiroyuki、Zhang Wu、Lenz Heinz‐Josef
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 441-450
  • DOI: 10.1111/cas.14273
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In silico chemical screening identifies epidermal growth factor receptor as a therapeutic target of drug-tolerant CD44v9-positive gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, Iwasaki R, Kawata N, Kawakami R, Kumagai K, Migita T, Sano T, Yamaguchi K, Seimiya H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 121 号: 10 ページ: 846-856
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0600-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meeting report of the 14th Japan Korea joint symposium on cancer and aging research: current status of translational research and approaches to precision medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Sueoka Eisaburo、Watanabe Tatsuro、Mashima Tetsuo、Shirakami Yohei、Komori Atsumasa、Matsuo Keitaro、Yoshikawa Hiroshi Y.、Cho Kyung A、Park Tae Jun、Seimiya Hiroyuki、Kim Eung-Gook、Suganuma Masami、Chung Junho
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1263-1271
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02887-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase I study to determine the maximum tolerated dose of trifluridine/tipiracil and oxaliplatin in patients with refractory metastatic colorectal cancer: LUPIN study (2019)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Mitsukuni、Wakatsuki Takeru、Mashima Tetsuo、Ogura Mariko、Ichimura Takashi、Shinozaki Eiji、Nakayama Izuma、Osumi Hiroki、Ota Yumiko、Takahari Daisuke、Chin Keisho、Seimiya Hiroyuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 2567-2575
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00749-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Polymorphisms in the CCL5/CCR5 Pathway as a Genetic Biomarker for Outcome and Hand-Foot Skin Reaction in Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated With Regorafenib. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Schirripa M, Cao S, Zhang W, Yang D, Ning Y, Cremolini C, Antoniotti C, Borelli B, Mashima T, Okazaki S, Berger MD, Miyamoto Y, Gopez R Jr., Barzi A, Lonardi S, Yamaguchi T, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ
  • 雑誌名: Clin Colorectal Cancer 巻: 印刷中 号: 2 ページ: e395-e414
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2018.02.010
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ALDH1A3 as a marker and therapeutic target for residual gastric cancer cells after anticancer drug treatment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Mashima, Ryuhei Kawakami, Koshi Kumagai, Toshiro Migita, Takeshi Sano, Kensei Yamaguchi, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] c-KIT maintains CD44-positive colorectal cancer stem cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa F, Jang MK, Mashima T, Seimiya H
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALDH1A3は制がん剤処理後の残存胃がん細胞で発現亢進し、増殖と造腫瘍性に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、川上隆兵、清宮啓之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] shRNAスクリーニングによる大腸がん幹細胞の新規治療標的分子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森野峻、馬島哲夫、吉田稔、清宮啓之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼc-KITによる大腸がん幹細胞性の維持 (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨澤文弥、張明キュ、馬島哲夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] EGFR inhibitors suppress drug-tolerant CD44v+ gastric cancer cell growth and enhance the antitumor effect of irinotecan (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Mashima, Risa Iwasaki, Ryuhei Kawakami, Koshi Kumagai, Toshiro Migita, Takeshi Sano, Kensei Yamaguchi, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Tankyrase Inhibitors target colorectal cancer stem-like cells through an AXIN-dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Jang MK, Mashima T, Seimiya H
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] EGFR阻害剤は胃がん薬剤抵抗性に寄与するCD44v発現細胞の増殖を抑制し、イリノテカンの治療効果を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫 , 岩崎里紗, 川上隆兵, 清宮啓之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] タンキラーゼ阻害剤による大腸がん幹細胞の増殖抑制とその分子機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 張明きゅ、馬島哲夫 , 清宮啓之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 胃がんの薬剤耐性に寄与するCD44v陽性細胞を標的とする化合物のin silico探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫 , 岩崎里紗, 川上隆兵, 清宮啓之 他
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Targeting colorectal cancer stem-like CD44-positive cells by tankyrase inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Mashima, Myungkyu Jang, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 14th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Aging Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] In silico screening for agents targeting drug-tolerant CD44v-positive cells in patient-derived gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Mashima, Risa Iwasaki, Koshi Kumagai, Ryuhei Kawakami, Takeshi Sano, Kensei Yamaguchi, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Targeting colorectal cancer stem cells by tankyrase inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Mashima, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] 別冊 医学のあゆみ 治療標的としてのがん幹細胞「がん幹細胞と薬剤耐性」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬島哲夫、清宮啓之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 進化するがん創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之 編
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759817331